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I disordini del metabolismo del ferro comportano deficit, sovraccarico o maldistribuzione del metallo e si possono classificare in patologie ereditarie e acquisite (Tabella I). Molte patologie acquisite (anemia sideropenica, anemie dei disordini cronici o ACD) sono secondarie ad altre patologie. In questa sede verranno trattati solo gli aspetti relativi al metabolismo del ferro. Le forme genetiche di deficit o sovraccarico di ferro sono state meglio definite negli ultimi anni, grazie al miglioramento delle nostre conoscenze sul metabolismo del ferro e sulla sua regolazione (Andrews, 2008).

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Tabella I: Classificazione dei disordini del metabolismo del ferro

ANEMIE ACQUISITE CORRELATE AL METABOLISMO DEL FERRO

Sono le anemie più frequenti in assoluto e comprendono tutte le forme di anemia associate a carenza di ferro o a patologie infiammatorie croniche con sregolazione immune, forme che vanno sotto il nome di anemie dei disordini cronici (o ACD).

Sideropenia e Anemia sideropenica

La sideropenia è una condizione in cui il ferro totale dell’organismo è ridotto in modo considerevole. Se questa condizione si protrae compromette l’apporto di ferro a tutti i tessuti, ma in particolare all’eritropoiesi con l’insorgenza di anemia sideropenica.
 L’anemia sideropenica è la forma di anemia più frequente in tutto il mondo. L’organizzazione mondiale della sanità stima in circa 2 miliardi i soggetti affetti nel mondo, prevalentemente nelle aree in via di sviluppo per carenze dietetiche o infestazioni intestinali (Beutler and Waalen, 2006).

La sideropenia è una condizione tipicamente acquisita, anche se recentemente si è sviluppato un grande interesse per l’individuazione di varianti genetiche di suscettibilità a svilupparla (Benjamin et al, 2009; Tanaka et al, 2010). Le cause di sideropenia sono ben note. Alcune sono fisiologiche, come l’aumentato fabbisogno di ferro  nell’infanzia, durante l’accrescimento corporeo, nel terzo trimestre di gravidanza o durante l’allattamento. Altre sono riconducibili a insufficiente apporto con la dieta, ridotto assorbimento intestinale o perdita cronica di sangue. La perdita può essere di diverso tipo: nella donna in età fertile si deve considerare la perdita mestruale eccessiva, le metrorragie oltre alle gravidanze ripetute non sufficientemente compensate dalla terapia marziale. In entrambi i sessi ma soprattutto in età avanzata è frequente la perdita anche occulta dal tratto gastrointestinale per patologie benigne, complicanze iatrogene o neoplasie. Le donazioni di sangue ripetute possono comportare sideropenia. Il ridotto assorbimento può dipendere da gastrite atrofica, infezione cronica da Helicobacter pylori (Hershko and Ronson, 2009), morbo celiaco spesso frusto, o instaurarsi a seguito di interventi chirurgici di bypass del duodeno o che comportino riduzione dell’ acidità gastrica. Sono meno frequenti e quindi di difficile diagnosi la sideropenia nel corso di emolisi intravascolare (ad es. nella emoglobinuria parossistica notturna o per frammentazione delle emazie su valvole cardiache anomale), la presenza di un disordine emorragico anche lieve, come la malattia di von Willebrand, che predispone al sanguinamento, e la sideropenia relativa che si instaura nel corso di trattamento con eritropoietina. In questi casi l’eritropoiesi stimolata dall’ormone può divenire ferro carente, in quanto il ferro mobilizzabile dai depositi è insufficiente per sopperire alle aumentate richieste (Goodnough et al, 2010). La sideropenia che si sviluppa in pazienti con insufficienza renale cronica a seguito di terapia con eritropoietina ricombinante ne è tipico esempio. Un altro esempio è rappresentato dalla sideropenia sovrapposta alla anemia delle malattie infiammatorie croniche, in cui il ferro è presente, ma sequestrato nei macrofagi (vedi oltre). I soggetti obesi sono a rischio di anemia sideropenica. E’ stato dimostrato che in questi individui è ridotto l’assorbimento intestinale di ferro (Cepeda Lopez et al, 2015).

La sideropenia è in genere asintomatica finché il livello di Hb non è < 7-9 g/dl, grazie a meccanismi di compenso che mantengono l’ossigenazione tissutale, come l’aumento della portata cardiaca e l’aumento di 2,3-DPG nelle emazie, che aumentano il flusso e riducono l’affinità per l’ossigeno della emoglobina rispettivamente. I segni dell’anemia sono pallore, astenia, e nei casi gravi di tipo cardiovascolare: tachicardia, dispnea da sforzo, angina. La sindrome di Plummer-Vinson (disfagia, pliche esofagee, glossite), la coilonichia (unghie a cucchiaio), descritte in passato non si riscontrano praticamente più. Alcuni pazienti lamentano glossite, secchezza delle fauci, e talora alopecia. Irritabilità, e deficit di concentrazione vengono ascritti alla carenza di ferro cerebrale, restless leg syndrome si può manifestare in alcuni pazienti. Una manifestazione rara è la “pica”, che si esprime con la necessità di mangiare sostanze non edibili (terra, gesso, argilla), più comune nelle donne in gravidanza o nei bambini, soprattutto in popolazioni tribali.

Nelle fasi iniziali della sideropenia si riduce il ferro di deposito, il che si traduce in una riduzione della ferritina sierica (<30-40 ng/ml). Nella seconda fase si riduce la saturazione della transferrina (<16%), in quanto il ferro disponibile è ridotto e la sintesi di transferrina aumentata per meccanismi di compenso. In questa fase i macrofagi midollari sono privi di ferro alla colorazione di Perl’s e l’eritropoiesi è ferro carente, anche in assenza di anemia. Nella terza fase si evidenzia un’anemia di grado variabile che nel tempo diviene microcitico-ipocromica (ridotti MCV ed MCH), riflettendo la formazione di globuli rossi in carenza di ferro. La saturazione della transferrina persiste ridotta (< 16%) e la ferritina è <10 ng/ml (Beutler and Waalen, 2006). La riduzione della ferritina sierica è quindi altamente specifica (99%) per la sideropenia. Altri parametri che si modificano sono il recettore solubile della transferrina (sTfR) che si incrementa nel siero (Beguin, 2003) (Tabella II) e le protoporfirine eritrocitarie che sono già elevate nei casi di carenza di ferro midollare. E’ fondamentale la diagnosi causale, sia perché se la causa non è riconosciuta e trattata l’anemia può recidivare, sia perché la causa che determina l’anemia può essere più importante dell’anemia stessa (es. neoplasia intestinale o altra causa di sanguinamento occulto). Poiché l’anemia è spesso dovuta a sanguinamento gastrointestinale, la ricerca del sangue occulto nelle feci si esegue di routine negli individui che non hanno un aumentato fabbisogno e che presentano un’anemia protratta. L’uso di videoenteroscopia ha migliorato l’approccio diagnostico alla perdita intestinale sopratutto a livello duodenale.
Il test di assorbimento orale di ferro basato sulla somministrazione di una dose di 65 mg di ferro elementare con dosaggio delle modificazioni della sideremia nelle successive 2 ore, non è molto impiegato, ma in teoria può riconoscere tutti i casi di malassorbimento.

La diagnosi differenziale va posta con altre condizioni di microcitosi come l’eterozigosi per la beta (o alfa) talassemia e con l’anemia dei disordini cronici (Tabella II). 

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Tabella II: Diagnosi differenziale delle forme di anemia correlate al metabolismo del ferro

Per la diagnosi di eritropoiesi ferro carente un marker precoce è rappresentato dal contenuto emoglobinico dei reticolociti o “reticulocyte hemoglobin content” (CHr), e uno più tardivo la percentuale di eritrociti ipocromici (% HYPO) (Piva et al, 2010), mentre il dosaggio del recettore solubile della transferrina (sTfR) o il rapporto sTfR/log ferritina sono meno specifici.


La maggior parte dei pazienti possono essere trattati con ferro orale. Le indicazioni classiche prevedono 100-200 mg di ferro elementare in dosi refratte, lontano dai pasti, perché il trattamento è semplice, poco costoso e poco tossico ed efficace se sufficientemente protratto nel tempo. La forma di ferro più disponibile è rappresentata dai sali ferrosi in particolare ferro solfato. Nell’anemia sideropenica marcata, per il basso livello di epcidina  (Ganz et al, 2008), il ferro farmacologico viene assorbito facilmente. Fanno eccezione i pazienti con malassorbimento per cause intestinali o in trattamento con inibitori di pompa, che possono essere refrattari al trattamento per via orale. Anche l’infezione attiva da Helicobacter pylori riduce l’assorbimento del ferro farmacologico. Dopo eradicazione dell’infezione si assiste talora al recupero spontaneo del ferro con normalizzazione dei valori anche indipendentemente dalla terapia, in quanto migliora l’assorbimento di ferro dalla dieta (Herskho and Camaschella, 2014).

Alcuni pazienti non tollerano la terapia orale per effetti collaterali soprattutto intestinali (nausea, vomito, stipsi) o hanno una compliance ridotta, per cui devono essere trattati con ferro parenterale. Anche la gastrite cronica atrofica che consegue talora all’infezione da H. pylori causa una riduzione dell’assorbimento e tale tipo di gastrite spesso non è reversibile dopo eradicazione dell’infezione.

Studi recenti suggeriscono che la scarsa tolleranza al ferro orale possa essere indotta dal ferro non assorbito che potrebbe danneggiare la mucosa intestinale per le sue proprietà ossidanti. Inoltre alcuni studi suggeriscono che il ferro in eccesso nell’ intestino sia dannoso per la flora locale, determinando un cambiamento del microbioma con sostituzione di speci saprofite con speci patogene. Questi studi sono stati prevalentemente condotti su bambini in aree dove le infezioni intestinali sono endemiche.

INDICAZIONI AL FERRO PER VIA PARENTERALE

Altre indicazioni al ferro parenterale sono: una perdita eccessiva di sangue che superi la possibilità di compenso con l’utilizzo del ferro orale, una precedente gastrectomia, interventi di by pass intestinale o malattie intestinali infiammatorie croniche, che comportano malassorbimento. Il rischio di allergia anche grave al ferro per via endovenosa ha ristretto queste indicazioni in passato. Con le nuove formulazioni, meglio tollerate, l’uso di ferro per via parenterale sta diventando più comune. Nel calcolo della dose da somministrare bisogna tener conto che 1 g di Hb contiene 3,3 mg di ferro elementare ed è bene considerare che i depositi di ferro in presenza di anemia sideropenica sono del tutto esauriti e quindi vanno reintegrati somministrando circa 200-500 mg di ferro extra.

Un’altra limitazione all’uso di ferro per via parenterale e’ la necessità di multiple infusioni, che nel soggetto con limitati accessi venosi o per altre ragioni tecniche, può rappresentare un problema. Sono attualemnte divenuti disponibilil farmaci utilizzabili in dose elevate (sino ad 1 g) in infusione singola (Tabella III) che possono essere utili in situazioni particolari. Hanno il vantaggio di rimpiazzare il ferro mancante, incluso quello di deposito nei casi di anemie inveterate.

Nella terapia dell’anemia sideropenica le trasfusioni di sangue hanno indicazioni molto limitate: sono da riservare a pazienti sideropenici instabili o con sanguinamento importante in atto.

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Tabella III: Farmaci disponibili per somministrazione di ferro per via parenterale (Camaschella C, 2015).

Anemia dei disordini cronici (ACD)

L’anemia dei disordini cronici o anemia dell’infiammazione si associa a infezioni croniche, patologie autoimmuni soprattutto reumatologiche, neoplasie, morbo di Hodgkin, insufficienza renale cronica. E’ una forma di anemia molto comune in pazienti ospedalizzati o in soggetti anziani. Negli ultimi anni c’è la tendenza ad ampliare il capitolo ed includere nella ACD anche le malattie infiammatorie intestinali e di altre condizioni caratterizzate da un certo grado di infiammazione, come l’obesità e lo scompenso cardiaco. Spesso queste condizioni hanno cause multiple, in relazione non solo all’infiammazione, ma a perdite di sangue e a ridotto assorbimento di ferro. Quanto all’insufficienza renale cronica può essere considerata, soprattutto negli ultimi stadi, un’anemia dell’ infiammazione anche se dominata dal deficit eritropoietinico.

La patogenesi della ACD è multifattoriale e include: ridotta increzione di eritropoietina, parziale soppressione dell’ eritropoiesi per effetto di citochine infiammatorie (soprattutto IL-1beta e TNF-alfa), lieve emolisi e sequestro macrofagico del ferro (“sideropessi”), per eccessiva produzione di epcidina (Weiss and Goodnough, 2005). La sintesi di epcidina è infatti attivata dall’eccesso di IL-6, che caratterizza queste condizioni. Per queste ragioni l’ACD è considerata una forma di maldistribuzione del ferro, in quanto i livelli di ferro totale sono normali, ma c’è accumulo nei macrofagi e carenza a livello circolatorio e midollare. È stato anche proposto che il livello elevato di epcidina sia responsabile della produzione di emazie normocitiche-normocromiche, pur in presenza di concentrazioni di ferro limitate. Infatti livelli elevati di epcidina causano la degradazione di ferroportina anche nei precursori eritroidi, determinando  un maggior contenuto di ferro (Nemeth et al, 2004). Ciò a differenza di quanto succede nella sideropenia classica, in cui persistendo l’attività di ferroportina il precursore eritroide verrebbe a rilasciare facilmente lo scarso ferro disponibile.
L’anemia, normocitico-normocromica, è di grado moderato con livelli di Hb in genere tra 8-10 g/dl, sideremia ridotta e livelli di ferritina normali/aumentati (Weiss and Goodnough, 2005). L’anemia è un meccanismo di adattamento ed è in genere ben tollerata. Solo nei casi protratti si instaura una vero deficit di ferro e l’anemia può aggravarsi e divenire ipocromica-microcitica. Il riconoscimento di sideropenia vera in corso di ACD rappresenta una difficoltà diagnostica ancora non risolta. Come elementi differenziali sono stati proposti il dosaggio del sTfR e il rapporto sTfR/log ferritina (Tabella II). E’ possibile che il dosaggio di epcidina possa essere utile in futuro, ma nessuno dei test proposti è in grado di riconoscere tutte le forme. La valutazione clinica del singolo paziente e della globalità dei test di laboratorio resta essenziale per una diagnosi corretta.

Non esistono terapie specifiche. L’ACD è reversibile solo se la malattia di base regredisce. La somministrazione di eritropoietina è indicata nell’insufficienza renale cronica e in alcune forme tumorali in trattamento chemioterapico. Sono in atto tentativi terapeutici in modelli animali di anemia dell’infiammazione con l’utilizzo di anticorpi anti-epcidina umanizzati o oligomeri sintetici (Cooke et al, 2013; Schwoebel et al, 2013) e studi clinici di fase I/II con molecole anti-epcidina sono in corso.

Anemia da iperproduzione ectopica di epcidina

Si tratta di una forma di anemia microcitica estremamente rara, identificata in pazienti pediatrici affetti da glicogenosi per deficit di glucosio-6-fosfatasi. Questi pazienti possono sviluppare con il tempo adenomi epatici (Andrews, 2008). Nel caso in cui gli adenomi siano ipersecernenti epcidina si instaura una anemia di grado moderato con le caratteristiche dell’anemia di tipo infiammatorio che risponde alla rimozione dell’adenoma.

ANEMIE EREDITARIE CORRELATE AL METABOLISMO DEL FERRO

Le anemie ereditarie relative a difetti dell’assorbimento, trasporto, utilizzo e riciclo del ferro sono tutte rare, ma rappresentano entità distinte che hanno avuto un ruolo rilevante nella caratterizzazione delle proteine implicate. Comprendono diverse forme che si differenziano dalla anemia sideropenica  vera per l’atipicità dei parametri del ferro.

Iron-refractory iron deficiency anemia (IRIDA)

L’iron-refractory iron deficiency anemia è una condizione riconosciuta di recente. Si tratta di un’anemia ereditaria recessiva simile all’anemia sideropenica, ma caratterizzata da incapacità di assorbire il ferro per eccessiva produzione dell’ormone regolatore epcidina. L’anemia non risponde al ferro orale e risponde solo parzialmente al ferro parenterale, che viene sequestrato nei macrofagi: di qui il termine “refrattaria al ferro”.

E’ forse la più frequente anemia microcitica da alterazione genetica del metabolismo del ferro, anche se mancano dati epidemiologici su larga scala. Definita come entità nosologica solo nel 2008 (Finberg et al, 2008) sono pubblicati in letteratura oltre 60 casi di diversa origine geografica (De Falco et al, 2013).

IRIDA è causata da mutazioni diverse inattivanti il gene TMPRSS6 sul cromosoma 22, il gene che codifica per matriptasi-2, una proteasi con serina nel sito attivo, che funge da inibitore di epcidina. L’eccesso di epcidina, promuovendo la degradazione di ferroportina (Nemeth et al, 2004), blocca il rilascio di ferro al plasma e dà luogo ad anemia ipocromico-microcitica con saturazione della transferrina estremamente ridotta e con ferritina normale/elevata (Heeney and Finberg, 2014).
L’epcidina sierica di questi pazienti è aumentata in senso assoluto o relativo, considerando che l’espressione di epcidina viene normalmente soppressa nel corso di carenza di ferro (Ganz et al, 2008). I casi riportati in letteratura sono in genere di età pediatrica, ma, nonostante la sideropenia marcata, mostrano crescita e sviluppo psico-fisico normali.

La diagnosi richiede la dimostrazione di anemia microcitico-ipocromica sin dai primi mesi di vita e l’esclusione di condizioni infiammatorie. Richiede inoltre la dimostrazione dell’aumento dei livelli di epcidina e la sequenza nucleotidica del gene TMPRSS6 per la ricerca delle mutazioni causali. Nell’infanzia e adolescenza sono necessarie periodiche infusioni di ferro per via parenterale (Heeney and Finberg, 2014). In età adulta, riducendosi il fabbisogno, l’anemia si corregge, almeno parzialmente, ma MCV, MCH, sideremia e saturazione della transferrina restano ridotti.

Ipotransferrinemia

L’ipotransferrinemia è una condizione recessiva nota da tempo, caratterizzata da estrema riduzione della proteina di trasporto del ferro (transferrina) nella circolazione. Spesso è indicata con il termine “atransferrinemia”, un termine improprio, in quanto la vera atransferrinemia è verosimilmente incompatibile con la vita. La patologia è estremamente rara e le segnalazioni in letteratura sono sporadiche. La riduzione del trasporto nella circolazione determina carenza di ferro grave a livello del midollo, mentre il ferro non legato alla transferrina (non-transferrin-bound-iron, NTBI) viene captato e si accumula nei parenchimi, soprattutto nel fegato, pancreas e cuore, per cui l’anemia si associa a sovraccarico di ferro. L’epcidina è molto ridotta.
Sin dalla nascita è presente anemia microcitico-ipocromica grave che è incompatibile con la vita in assenza di terapia. L’anemia si associa a riduzione della transferrina circolante (<20 mg/dl) e ad aumento della saturazione della transferrina (>100%).
La sopravvivenza è possibile grazie a infusioni periodiche di plasma che migliorano il livello di emoglobina e aumentano l’epcidina rilasciata in circolo (Trombini et al, 2007).

Anemia da difetto di DMT1

Il deficit di divalent metal transporter 1 (DMT1) è una condizione autosomica recessiva causata da mutazioni inattivanti il trasportatore di metalli divalenti, essenziale nel ciclo endosomico del recettore della transferrina  (Andrews, 2008; De Domenico et al, 2008). Si tratta di una patologia estremamente rara. I casi descritti in letteratura appartengono a 5 famiglie. Il difetto di DMT1 si manifesta prevalentemente nella serie eritroide, mentre a livello duodenale la carenza di DMT1 è verosimilmente compensata dall’assorbimento di eme. I soggetti affetti presentano ridotto peso corporeo alla nascita e anemia microcita-ipocromica di varia gravità, che in alcuni casi ha richiesto supporto trasfusionale nelle prime settimane di vita (Iolascon and De Falco, 2009).

A differenza dell’anemia sideropenica i livelli di ferro, saturazione della transferrina e ferritina sono elevati, mentre il recettore solubile della transferrina (sTfR) è elevato (Tabella II), come nella sideropenia, segno di utilizzo insufficiente di ferro e di eritropoiesi ferro-carente. La dimostrazione del difetto molecolare richiede la determinazione della sequenza nucleotidica del gene DMT1. Sovraccarico di ferro epatico è presente in quasi tutti i pazienti noti. I valori di epcidina sono normali/ridotti.
Non esiste terapia causale. L’impiego di eritropoietina ricombinante determina incremento dell’Hb e può abolire la necessità trasfusionale. Tuttavia non si osservano modificazioni degli indici eritrocitari, suggerendo che l’Epo non migliori l’utilizzo cellulare del ferro, ma unicamente l’eritropoiesi globale.

Anemie Sideroblastiche Congenite

Le anemie sideroblastiche sono caratterizzate da accumulo di ferro nei mitocondri degli eritroblasti, il che da luogo ai cosiddetti sideroblasti ad anello alla colorazione di Perl’s di strisci di sangue midollare. Le forme ereditarie sono rare e dovute a deficit nell’utilizzo mitocondriale di ferro o per la sintesi dell’eme o nel metabolismo dei complessi ferro-zolfo. Forme acquisite con sideroblasti ad anello sono le forme mielodisplastiche definite RARS (Refractory Anemia with Ringed Sideroblasts).

L’anemia sideroblastica ereditaria è geneticamente eterogenea. La forma più comune è trasmessa con eredità legata al sesso, per deficit dell’enzima eritroide-specifico acido-delta-amino-levulinico-sintetasi-2 (ALAS2). Colpisce prevalentemente i maschi; le femmine possono manifestare sintomi nel caso di marcata inattivazione del cromosoma X che porta l’allele normale. Una forma simile alla precedente ma trasmessa con ereditarietà recessiva, è dovuta a mutazioni di SLC25A38, un trasportatore mitocondriale eritroide-specifico, che si ipotizza trasportare nel mitocondrio glicina, l’aminoacido essenziale per la sintesi di ALA. Una forma recessiva molto rara è dovuta a mutazione di GLRX5, che codifica una proteina mitocondriale coinvolta nella biogenesi dei complessi ferro-zolfo (Camaschella, 2009). La forma, legata al sesso, associata ad atassia spinocerebellare dipende da mutazioni dell’“ATP binding cassette B7” (ABCB7), proteina coinvolta nel metabolismo mitocondriale dei complessi ferro/zolfo. Rari casi sindromici sono di interesse pediatrico (Bottomley and Fleming, 2014).

L’anemia è microcitico-ipocromica con sideremia e ferritina elevate (Tabella II). La colorazione di Perl’s dello striscio midollare è diagnostica: i sideroblasti ad anello rappresentano > 30% degli eritroblasti. La diagnosi differenziale nei soggetti adulti si pone con le forme mielodisplastiche RARS, in genere macrocitiche. La definizione delle basi molecolari di quest’ultime anemie sideroblastiche prevalentemente associate a mutazioni del gene SF3B1 che codifica per un componente essenziale dello slicing (Papaemmanuil, 2011), è di aiuto nella diagnosi differenziale nei casi complessi. Alcune forme di anemia sideroblastica da deficit di ALAS2 migliorano dopo trattamento con piridossalfosfato (vitamina B6). Forme gravi richiedono terapia trasfusionale cronica. Il sovraccarico marziale, che si può sviluppare anche indipendentemente dalle trasfusioni, richiede terapia chelante del ferro o, qualora l’anemia sia molto lieve, salassoterapia. In alcuni casi il livello di emoglobina migliora dopo ferrodeplezione .

Aceruloplasminemia

L’aceruloplasminemia è una patologia recessiva rara dovuta a mutazioni della ceruloplasmina (Cp), ossidasi rame-dipendente, essenziale per mobilizzare il ferro dai macrofagi, epatociti e cellule del sistema nervoso centrale. Si tratta di una forma sindromica in cui l’anemia rappresenta un aspetto minore. I rari pazienti affetti presentano lieve anemia, sviluppano sovraccarico di ferro e possono presentare in età adulta diabete, degenerazione retinica, e progressivi sintomi neurologici (blefarospasmo, tremori, atassia) e psichiatrici (sino alla demenza) (Ponka et al, 2004).

L’anemia è normocitico-normocromica con ridotta saturazione della transferrina e ferritina elevata (Tabella II). Può precedere l’insorgenza delle altre complicanze  e quindi il suo riconoscimento può favorire la diagnosi precoce. La ceruloplasmina è indosabile nel siero. Il ferro si accumula nel fegato, pancreas e nuclei della base, dove può essere messo in evidenza mediante Risonanza Magnetica Nucleare (RMN).

Non esiste terapia causale. Sono sperimentali i trattamenti con chelanti orali del ferro in grado di superare la barriera emato-encefalica.

 

SOVRACCARICO DI FERRO

Il sovraccarico di ferro è una condizione in cui il ferro totale dell’organismo supera i livelli considerati normali per età e sesso. Lievi sovraccarichi di ferro non danno evidente sintomatologia clinica. Incrementandosi il livello possono comparire manifestazioni cliniche importanti, soprattutto quando il ferro di deposito supera i 5 g. Dal momento che il fegato è l’organo in cui si accumula principalmente il ferro, il dosaggio del ferro epatico (LIC = liver iron concentration) è considerato una buona stima del ferro totale dell’organismo (Angelucci et al, 2008). Sulla base di studi nei soggetti talassemici politrasfusi state definite stime di LIC definite “di sicurezza” e valori associati a danno d’organo. A fronte di valori normali (LIC <1,2 mg Fe/g tessuto in peso secco) si definisce un sovraccarico lieve in presenza di  3-7 mg/g, moderato per un LIC compreso tra >7 e < 15 mg/g e grave se > 15 mg Fe per grammo di tessuto. Esiste una discreta corrispondenza tra valori di ferritina e sovraccarico epatico ma non esiste la stessa corrispondenza tra ferritina e sovraccarico cardiaco. Inoltre livelli aumentati di ferritina si riscontrano anche nei casi di flogosi per cui il valore deve essere considerato in relazione ai valori di proteina C reattiva. Più utile del dosaggio in singolo è la variazione nel tempo della ferritina. I parametri utilizzabili in clinica per definire il sovraccarico di ferro sono indicati nella Tabella IV.

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Tabella IV: Parametri utilizzati per la determinazione del sovraccarico di ferro

SOVRACCARICO GENETICO DI FERRO: EMOCROMATOSI

L’emocromatosi ereditaria è una malattia nota da tempo, caratterizzata da accumulo di ferro a livello dei parenchimi, specialmente del fegato. II ferro favorisce la formazione di radicali liberi dell’ossigeno, che danneggiano le strutture cellulari, determinando necrosi e sostituzione fibrotica.

L’emocromatosi in quanto malattia è una patologia rara, mentre sono frequenti il genotipo a rischio e la manifestazione biochimica del sovraccarico di ferro, che si traduce in aumento della saturazione della transferrina e della ferritina. L’emocromatosi è una malattia genetica eterogenea, in quanto può essere causata da mutazioni in geni diversi. La forma classica e più frequente (tipo 1) è dovuta a mutazioni di HFE, l’emocromatosi giovanile (tipo 2) dipende nella maggior parte dei casi da mutazioni di hemojuvelin e, raramente, di epcidina, la rara forma di tipo 3 da mutazioni del secondo recettore della transferrina (TFR2), e la forma di tipo 4 da mutazioni di ferroportina (Tabella I) (Pietrangelo, 2010). Le prime tre forme si trasmettono con carattere recessivo, mentre la quarta forma ha trasmissione dominante. La patogenesi dell’emocromatosi di tipo 1-3 è da ricondurre al deficit più o meno marcato di epcidina in quanto le proteine inattivate nelle diverse forme sono coinvolte nella regolazione della sintesi di epcidina. Hemojuvelin è corecettore delle BMP, essenziale per la trasmissione del segnale attraverso le proteine SMAD (Babitt et al, 2006); HFE e TFR2 sono verosimilmente modulatori del pathway principale di attivazione di epcidina (Hentze et al, 2010) (Figura I).

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Figura I. Schema del meccanismo di azione di epcidina e della sua regolazione ferro-dipendente. La sintesi epatica di epcidina è regolata dal ferro mediante BMP6 che, in presenza del corecettore hemojuvelin (HJV) si lega ai recettori BMPRI e II attivando la trasmissione del segnale mediante fosforilazione (P) delle proteine SMAD. Il complesso SMAD attivato migra nel nucleo dove si lega a sequenze speciali del promotore di epcidina (HAMP). L’epcidina viene secreta nella circolazione e si lega all’esportatore del ferro ferroportina nelle cellule duodenali e nei macrofagi promuovendo l’internalizzazione e la degradazione lisosomiale della ferroportina. In questo modo l’assorbimento intestinale ed il suo rilascio di ferro dal macrofago vengono bloccati (modificata da Camaschella Nat Genet 2009;41:386-8). Un modello proposto prevede che, a seguito dell’incremento della transferrina (TF) diferrica, HFE, normalmente legato a TFR1, si leghi a TFR2, in questo modo partecipando all’attivazione di epcidina, con meccanismo ancora non definito.

Nella forma più comune (emocromatosi di tipo 1) l’omozigosi per la sostituzione cisteina con tirosina in posizione 282 (C282Y) è presente nel 60-90% dei casi e il genotipo C282Y/H63D (sostituzione istidinaàacido aspartico in posizione 63) in casi più rari, in genere meno gravi. Le alterazioni biochimiche dei parametri del ferro sono presenti nel 70% dei maschi adulti e in meno del 30% delle femmine. Nella forma giovanile (emocromatosi di tipo 2) il sovraccarico di ferro è grave e l’insorgenza dei sintomi si ha in genere nella seconda-terza decade di vita in entrambi i sessi, con cardiomiopatia e ipogonadismo. Se non trattata questa forma presenta elevata morbilità e mortalità per le complicanze cardiache. Nei rari pazienti con emocromatosi di tipo 3 l’esordio può essere precoce, ma con scarsa tendenza alla progressione (Camaschella and Poggiali, 2009a).

L’emocromatosi di tipo 4 o “malattia da ferroportina” è clinicamente eterogenea. Nella forma più frequente il ferro si accumula nei macrofagi, in quanto le mutazioni rendono ferroportina meno efficiente nel rilascio di ferro, e l’eritropoiesi può divenire ferro-carente con scarsa tolleranza alla salasso-terapia. I soggetti affetti presentano ferritina elevata e saturazione della transferrina normale/ridotta. Altre mutazioni di ferroportina ne impediscono il legame all’epcidina e causano la cosiddetta “resistenza all’epcidina” con manifestazioni cliniche identiche all’emocromatosi, perché il ferro, rilasciato in modo sregolato nella circolazione, aumenta la saturazione della transferrina e si accumula nel fegato e in altri organi (De Domenico et al, 2008).

Sono sintomi iniziali di sovraccarico di ferro astenia, apatia e dolori addominali, epatomegalia e alterazione degli enzimi epatici. Nell’uomo possono essere  presenti riduzioni della libido e impotenza. In fase avanzata si possono sviluppare cirrosi epatica, diabete, ipogonadismo (più raramente altre endocrinopatie), miocardiopatia, artropatia e pigmentazione cutanea. Lo scompenso cardiaco refrattario al trattamento o aritmie maggiori sono la più grave manifestazione di interessamento cardiaco soprattutto nelle forme giovanili. Il colorito bronzino della cute è dovuto all’aumento di sintesi di melanina. L’artropatia colpisce tipicamente le articolazioni metacarpofalangee del secondo e terzo dito, ma anche polso, anche e ginocchia con deposizione nella sinovia di pirofosfato di calcio, o condrocalcinosi. L’epatocarcinoma è la causa principale di morte nei pazienti diagnosticati in fase cirrotica.

La saturazione della transferrina >45%, sino al 100 % nei casi più gravi, è caratteristica di tutte le forme recessive. I livelli di ferritina aumentano proporzionalmente all’accumulo di ferro. La biopsia epatica può documentare il grado di fibrosi e permettere di determinare la concentrazione di ferro (LIC). Attualmente non viene quasi più eseguita in fase diagnostica ma solo per ragioni prognostiche nei casi con ferritina >1000 ng/ml. In questi casi è indicata una stadiazione della malattia per escludere complicanze d’organo soprattutto cardiache e pancreatiche (Pietrangelo, 2010Adams and Barton, 2010). La RMN permette il dosaggio non invasivo del ferro epatico (St Pierre et al, 2005). Tecniche particolari di RMN (T2*) permettono la quantizzazione del ferro cardiaco, e più recentemente anche pancreatico e ipofisario (Wood and Noetzli, 2010). Il test genetico è essenziale per la diagnosi e lo screening familiare nelle forme correlate ad HFE. ll riferimento a centri specialistici è importante per la diagnosi di forme non correlate a mutazioni di HFE.

La terapia consiste nella ferrodeplezione  e si basa su salassi settimanali di circa 350-400 ml di sangue (Adams and Barton, 2010), previo controllo dell’emocromo. La terapia nelle forme classiche si inizia in genere quando la saturazione della transferrina è > 45% e la ferritina è superiore ai valori normali di controllo. Tuttavia alcuni autori ritengono che la salassoterapia possa essere rinviata sino a valori di ferritina più elevati (> 500ng/ml), in base alla non progressione del sovraccarico di ferro osservata negli anni in alcuni studi. E’ da sottolineare che non ci sono trials clinici randoizzati di paragone tra “wait and watch” e salassoterapia in quanto non sono stati sinora considerati etici.
Si considera ferrodepleto un paziente quando raggiunge livelli di ferritina intorno a 50 ng/ml. L’eccessiva ferrodeplezione va evitata in quanto può indurre un aumento dell’assorbimento del ferro riducendo il livello di epcidina. Dopo la fase di deplezione i pazienti vanno seguiti con un mantenimento di 3-4 salassi/anno in modo da mantenere i livelli di ferritina a valori normali. Con la salassoterapia migliorano l’astenia, i dolori addominali, la pigmentazione cutanea; si arresta il danno epatico e regredisce la fibrosi lieve; il diabete e la cardiopatia in fase iniziale possono migliorare, ma la cirrosi è irreversibile e l’ipogonadismo richiede terapia sostitutiva. L’andamento dell’artropatia è indipendente dalla salassoterapia. Terapia ferrochelante con desferrioxamina (20-40 mg/kg sottocute con cronoinfusore per 8-10 ore al giorno) si effettua in pazienti con anemia, cardiopatici o cirrotici. I chelanti orali deferiprone e deferasirox non sono al momento approvati per il trattamento dell’emocromatosi classica. Casi sporadici con sovraccarico cardiaco sono stati trattati con chelanti orali off label. Il primo trial di fase I/II per deferasirox nei pazienti con emocromatosi non cirrotici ha dimostrato un’ efficacia dose-dipendente, ma effetti collaterali di tipo gastrointestinale. Ulteriori studi saranno necessari per valutare la potenziale utilità di questo farmaco. Il trapianto d’organo (cardiaco o epatico) deve essere considerato in soggetti giovani diagnosticati in fase avanzata e va comunque effettuato dopo deplezione di ferro, per evitare complicanze da ferro post-trapianto, legate alla tossicità della procedura e alla maggiore suscettibiità alle infezioni. Le nuove conoscenze sulla regolazione dell’omeostasi del ferro stanno portando a sviluppare approcci di manipolazione del pathway epcidinico,  efficaci in modelli preclinici (Fung and Nemeth, 2013).

Sovraccarico di ferro acquisito

L’emocromatosi secondaria più comune consegue a trasfusioni ripetute di sangue per anemie congenite, quali la beta-talassemia omozigote o acquisite quali le mielodisplasie. Dal momento che ogni ml di emazie contiene circa 1 mg di ferro, la trasfusione di 20 U di emazie può raddoppiare il ferro totale dell’organismo. Il ferro in eccesso si deposita inizialmente nei macrofagi che rilasciano in circolo più ferro, aumentando la saturazione della transferrina e il rilascio di ferro ai parenchimi. Coesiste un effetto del NTBI che, facilmente captato da fegato, cuore e pancreas, esercita la sua tossicità tramite la generazione di radicali reattivi dell’ossigeno. La rapidità del sovraccarico favorisce il deposito cardiaco e l’insorgenza di manifestazioni gravi, molto ben studiate nella talassemia omozigote trasfusione-dipendente.

Sovraccarico di ferro acquisito si può realizzare anche indipendentemente dalle trasfusioni nelle cosidette “iron loading anemias”, anemie caratterizzate da eritropoiesi inefficace. In questi casi il midollo eritroide sopprime la produzione di epcidina, attraverso il rilascio di molecole, quali il growth differentiation factor 15 (GDF15), direttamente prodotto dagli eritroblasti (Tanno et al, 2007) o, come evidenziato più recentemente, l’eritroferrone (ERFE) (Kautz et al, 2014). Le manifestazioni cliniche del sovraccarico sono identiche a quelle dell’emocromatosi e comprendono cardiomiopatia, cirrosi, ipogonadismo, diabete, endocrinopatie e pigmentazione cutanea. Possono essere più gravi in quanto al danno da ferro si aggiunge quello causato dall’anemia.
Data la rapidità dell’accumulo, il sovraccarico nei soggetti politrasfusi è preferenzialmente cardiaco. Le conseguenze della cardiomiopatia da ferro (scompenso cardiaco e aritmie maggiori) attualmente rappresentano la causa principale di mortalità nei pazienti talassemici.

Nei pazienti politrasfusi, per la quantizzazione del sovraccarico sono utili il calcolo del ferro introdotto con le trasfusioni e di quello eliminato con la eventuale terapia chelante (bilancio del ferro) ed il dosaggio della ferritina (soprattutto le sue variazioni nel tempo) (Angelucci et al, 2008). Tuttavia la diagnosi corretta di sovraccarico richiede la dimostrazione di un aumento di ferro nei tessuti. Ciò è possibile con la biopsia epatica e la determinazione del LIC, ma anche non invasivamente con la RMN, il metodo attualmente più usato soprattutto per il follow-up del paziente. Sono stati sviluppati metodi per la quantizzazione del ferro cardiaco, dal momento che la ferritina non correla con il deposito di ferro nel cuore. La T2*, disponibile al momento in centri specializzati, è divenuta il metodo di scelta. Sulla base dei valori di RMN il sovraccarico cardiaco è definito lieve per valori di T2 compresi tra 14-20 millisecondi, moderato per valori tra 8-14 e severo se T2 è inferiore a 8 ms (nel soggetto normale T2* è  sempre superiore a 20ms) (Hoffbrand et al, 2012).

Il trattamento del sovraccarico cronico si basa sulla somministrazione di chelanti del ferro, da iniziarsi in genere dopo l’infusione di circa 20 unità di emazie o per valori di ferritina confermati >1000 ng/ml. Il chelante più usato in passato è stato la desferrioxamina, impiegata per via parenterale, generalmente sottocute con microinfusore per 10-12 ore al giorno. La desferioxamina è stata usata anche e.v. in infusione continua ad alte dosi per cicli brevi in pazienti con scompenso cardiaco da ferro, con buoni risultati o in trattamenti combinati con deferiprone. Più recentemente è divenuta disponibile la chelazione per via orale, preferenzialmente utilizzata per il trattamento cronico. Deferiprone è efficace nella rimozione del ferro cardiaco, e si può usare in terapia di combinazione con desferioxamina nei pazienti con cardiopatia ma può raramente determinare effetti collaterali gravi (agranulocitosi) su base idiosincrasica per cui richiede il monitoraggio dell’emocromo. Deferasirox trova indicazione nel paziente comunque trasfuso e ha una buona tollerabilità ed efficacia anche in età pediatrica (Hoffbrand et al, 2012).
Dati recenti indicano che composti in grado di migliorano l’eritropoiesi inefficace agendo sul pathway TGF-beta migliorano sia l’anemia che il sovraccarico di ferro nei pazienti talassemici (Dussiot et al, 2014): trial di fase II/III sono in corso e i primi risultati appaioo promettenti.

Un sovraccarico di ferro modesto può essere secondario all’interazione tra predisposizione genetica e fattori ambientali, come si riscontra in soggetti maschi di mezza età in corso di sindrome metabolica. Nella sindrome metabolica coesistendo un quadro di lieve flogosi la ferritina è incrementata ma la saturazione della transferrina è in genere normale e l’accumulo di ferro epatico è in genere modico. Modesto sovraccarico si può osservare anche in epatopatie croniche da infezione virale. In queste forme però, a differenza dell’emocromatosi, il sovraccarico è limitato al tessuto epatico e non diviene mai sistemico.

IPERFERRITINEMIA ISOLATA

Esistono casi familiari di iperferritinemia isolata con normale saturazione della transferrina, assenza di sovraccarico di ferro e di sintomatologia clinica. Questi pazienti devono essere riconosciuti per essere informati della situazione benigna e per evitare esami inutili e costosi e lunghi follow-up non necessari.

Iperferritinemia-cataratta

La sindrome iperferritinemia-cataratta è una malattia rara, autosomica dominante. E’ causata da mutazioni eterozigoti dell’elemento IRE nella regione 5’ non tradotta (UTR) del messaggero della L-ferritina (Camaschella and Poggiali, 2009b). Le mutazioni riconosciute sinora (oltre 30) impediscono il legame IRE-IRP in condizioni di carenza di ferro per cui la traduzione della proteina diviene costitutiva e ferro-indipendente. I pazienti hanno livelli elevati di ferritina con sideremia e saturazione della transferrina in range normale, senza evidenza di accumuli di ferro. La ferritina in eccesso si deposita elettivamente nel cristallino, causando cataratta bilaterale congenita o ad esordio precoce. I pazienti non presentano altri sintomi. L’intervento oculistico è l’unico presidio terapeutico.

Esistono rari casi familiari di iperferritinemia isolata, senza mutazioni nell’IRE del messaggero della L-ferritina e senza cataratta. In alcuni casi è stata documentata una mutazione che determina la sostituzione treonina isoleucina all’aminoacido 30 (p.Thr30Ile) nella sequenza codificante della L-ferritina. I soggetti studiati presentavano un alto grado di glicosilazione della ferritina circolante, suggerendo che la mutazione favorisca la secrezione della ferritina nella circolazione. In altri casi non si sono documentate mutazioni.

 

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