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I disordini del metabolismo del ferro comportano deficit, sovraccarico o maldistribuzione del metallo e si possono classificare in patologie ereditarie e acquisite (Tabella I). Molte patologie acquisite (anemia sideropenica, anemie dei disordini cronici o dell’infiammazione) sono secondarie ad altre patologie. In questa sede verranno trattati solo gli aspetti relativi al metabolismo del ferro. Le forme genetiche di deficit o sovraccarico di ferro sono state meglio definite negli ultimi anni, grazie al miglioramento delle nostre conoscenze sul metabolismo del ferro e sulla sua regolazione (Andrews, 2008; Hentze et al, 2010; Fleming e Ponka, 2012).

Tabella I: Classificazione dei disordini del metabolismo del ferro

ANEMIE ACQUISITE CORRELATE AL METABOLISMO DEL FERRO

Sono le anemie più frequenti in assoluto e comprendono tutte le forme di anemia associate a carenza di ferro o a patologie infiammatorie croniche con sregolazione immune, forme che vanno sotto il nome di anemie dei disordini cronici (ACD) o anemie dell’infiammazione (AI).

Sideropenia e Anemia sideropenica

La sideropenia è una condizione in cui il ferro totale dell’organismo è ridotto in modo considerevole. Se questa condizione si protrae compromette l’apporto di ferro a tutti i tessuti, ma in particolare all’eritropoiesi con l’insorgenza di anemia sideropenica.
L’anemia sideropenica è la forma di anemia più frequente al mondo. L’organizzazione mondiale della sanità stima in circa 2 miliardi i soggetti affetti da anemia nel mondo, prevalentemente nelle aree in via di sviluppo per carenze dietetiche o infestazioni intestinali (Beutler and Waalen, 2006).
Anche stime recenti del Global disease burden confermano questi numeri con 2.36 miliardi di persone anemiche, oltre metà con anemia sideropenica (GBD, 2015).
La sideropenia è una condizione tipicamente acquisita, anche se recentemente si è sviluppato un grande interesse per l’individuazione di varianti genetiche di suscettibilità a svilupparla (Benjamin et al, 2009; Tanaka et al, 2010). Le cause di sideropenia sono ben note. Alcune sono fisiologiche, come l’aumentato fabbisogno di ferro  nell’infanzia, durante l’accrescimento corporeo, nel terzo trimestre di gravidanza o durante l’allattamento. Altre sono riconducibili a insufficiente apporto con la dieta, ridotto assorbimento intestinale o perdita cronica di sangue. La perdita può essere di diverso tipo: nella donna in età fertile si deve considerare la perdita mestruale eccessiva, le metrorragie oltre alle gravidanze ripetute non sufficientemente compensate dalla terapia marziale. In entrambi i sessi ma soprattutto in età avanzata è frequente la perdita anche occulta dal tratto gastrointestinale per patologie benigne, complicanze iatrogene o neoplasie. Le donazioni di sangue ripetute possono comportare sideropenia. Il ridotto assorbimento può dipendere da gastrite atrofica, infezione cronica da Helicobacter pylori (Hershko e Ronson, 2009), morbo celiaco spesso frusto, o instaurarsi a seguito di interventi chirurgici di bypass del duodeno, che è la sede principale dell’assorbimento del ferro, o che comportino riduzione dell’acidità gastrica. Sono meno frequenti e quindi di difficile diagnosi la sideropenia nel corso di emolisi intravascolare (ad es. nell’emoglobinuria parossistica notturna o per frammentazione delle emazie su valvole cardiache anomale), la presenza di un disordine emorragico anche lieve, come la malattia di von Willebrand, che predispone al sanguinamento., Una sideropenia “relativa” si può instaurare nel corso di trattamento con eritropoietina. In questi casi l’eritropoiesi stimolata dall’ormone può divenire ferro carente, in quanto il ferro mobilizzabile dai depositi è insufficiente per sopperire alle aumentate richieste (Goodnough et al, 2010).

La sideropenia che si sviluppa in pazienti con insufficienza renale cronica a seguito di terapia con eritropoietina ricombinante ne è tipico esempio. Un altro esempio è rappresentato dalla sideropenia sovrapposta all’anemia delle malattie infiammatorie croniche, in cui il ferro è presente, ma sequestrato nei macrofagi (vedi oltre). I soggetti obesi sono a rischio di anemia sideropenica. E’ stato dimostrato che in questi individui è ridotto l’assorbimento intestinale di ferro (Cepeda Lopez et al, 2015). Gli interventi di correzione dell’area di assorbimento nei grandi obesi comportano rischio di sideropenia, in quanto riducono la superficie gastrica o bypassano il duodeno.

La sideropenia è in genere asintomatica finché il livello di Hb non è < 7-9 g/dl, grazie a meccanismi di compenso che mantengono l’ossigenazione tissutale, come l’aumento della portata cardiaca e l’aumento di 2,3-DPG nelle emazie, che aumentano il flusso e riducono l’affinità per l’ossigeno dell’emoglobina rispettivamente. I segni dell’anemia sono pallore, astenia, e nei casi gravi o negli anziani, di tipo cardiovascolare: tachicardia, dispnea da sforzo, angina. Possono coesistere segni di carenza in tessuti diversi da quello eritropoietico. La sindrome di Plummer-Vinson (disfagia, pliche esofagee, glossite), la coilonichia (unghie a cucchiaio), descritte in passato si riscontrano eccezionalmente. Alcuni pazienti lamentano glossite, secchezza delle fauci, e talora alopecia. Irritabilità e deficit di concentrazione vengono ascritti alla carenza di ferro cerebrale, e la sindrome delle gambe senza riposo “restless leg syndrome” si può manifestare in alcuni pazienti. Una manifestazione rara è la “pica”, che si esprime con la necessità di mangiare sostanze non edibili (terra, gesso, argilla, ghiaccio), più comune nelle donne in gravidanza o nei bambini, soprattutto in popolazioni tribali.

Nelle fasi iniziali della sideropenia si riduce il ferro di deposito, il che si traduce in una riduzione della ferritina sierica (<30-40 ng/ml). Nella seconda fase si riduce la saturazione della transferrina (<16%), in quanto il ferro disponibile è ridotto e la transferrina nel siero è aumentata per meccanismi di compenso. In questa fase i macrofagi midollari sono privi di ferro alla colorazione di Perl’s e l’eritropoiesi è ferro carente, anche in assenza di anemia. Nella terza fase si evidenzia un’anemia di grado variabile che nel tempo diviene microcitico-ipocromica (ridotti MCV e MCH), riflettendo la formazione di globuli rossi in carenza di ferro. La saturazione della transferrina persiste ridotta (< 16%) e la ferritina è <10 ng/ml (Beutler and Waalen, 2006). La riduzione della ferritina sierica è quindi altamente specifica (99%) per la sideropenia. Altri parametri che si modificano sono il recettore solubile della transferrina (sTfR) che si incrementa nel siero (Beguin, 2003) (Tabella II) e le protoporfirine eritrocitarie che sono già elevate nei casi di eritropoiesi ferro-carente. E’ fondamentale la diagnosi causale, sia perché se la causa non è riconosciuta e trattata l’anemia può recidivare, sia perché la causa che determina l’anemia può essere più importante dell’anemia stessa (es. neoplasia intestinale o altra causa di sanguinamento occulto). Poiché l’anemia è spesso dovuta a sanguinamento gastrointestinale, la ricerca del sangue occulto nelle feci si esegue di routine negli individui che non hanno un aumentato fabbisogno e che presentano un’anemia protratta. L’uso di videoenteroscopia ha migliorato l’approccio diagnostico alla perdita intestinale soprattutto a livello del piccolo intestino (digiuno e tenue). Il test di assorbimento orale di ferro basato sulla somministrazione di una dose di 65 mg di ferro elementare con dosaggio della sideremia nelle successive 2 ore, non è molto impiegato, ma in teoria può riconoscere tutti i casi di malassorbimento.

La diagnosi differenziale va posta con altre condizioni di microcitosi come l’eterozigosi per la beta (o alfa) talassemia e con l’anemia dei disordini cronici, più raramente con forme congenite sideroblastiche o non (Tabella II).

Tabella II: Diagnosi differenziale delle forme di anemia correlate al metabolismo del ferro

Per la diagnosi di eritropoiesi ferro carente un marker precoce è rappresentato dal contenuto emoglobinico dei reticolociti o “reticulocyte hemoglobin content” (CHr), un test utile nell’insufficienza renale cronica dopo l’inizio del trattamento con eritropoietina, e uno più tardivo la percentuale di eritrociti ipocromici (% HYPO) (Piva et al, 2010). Il dosaggio del recettore solubile della transferrina (sTfR) è elevato in condizioni di sideropenia e normale /ridotto in infiammazione. Il rapporto sTfR/log ferritina è stato proposto per l’identificazione della coesistenza di sideropenia nel contesto di infiammazione (vedi oltre) ma questi tests sono meno  disponibili e quindi scarsamente utilizzati in clinica (Camaschella, 2015, Lopez, 2016).

La maggior parte dei pazienti può essere trattata con ferro orale. Le indicazioni classiche prevedono 100-200 mg di ferro elementare in dosi refratte, lontano dai pasti, perché il trattamento orale è semplice, poco costoso e poco tossico ed efficace se sufficientemente protratto nel tempo (Camaschella, 2015; Lopez, 2016). La forma di ferro più disponibile è rappresentata dai sali ferrosi in particolare ferro solfato.  Per evitare i comuni effetti collaterali dei sali di ferro assunti per via orale (vedi oltre) stanno emergendo nuovi approcci terapeutici. Uno studio pubblicato su Blood (Moretti et al, 2015) evidenzia come la somministrazione della dose di 60 mg di ferro solfato al giorno in singola somministrazione nelle 24 sia la più efficace in termini di assorbimento rispetto a dosi più elevate e alle dosi refratte. Inoltre la somministrazione a giorni alterni è più efficace della somministrazione giornaliera, in quanto supera il problema dell’aumento di epcidina indotto dalla prima dose somministrata. Bisogna sottolineare che lo studio è relativo a donne sideropeniche ma non anemiche, a cui questo tipo di approccio può essere raccomandato (Moretti et al, 2015). Tuttavia alcuni autorevoli autori iniziano a raccomandare uno schema terapeutico a giorni alterni anche nell’anemia sideropenica (Schrier, 2015).

Nell’anemia sideropenica marcata, per il basso livello di epcidina  (Ganz et al, 2008) (Girelli et al, 2016 ), il ferro farmacologico viene assorbito facilmente. Fanno eccezione i pazienti con malassorbimento per cause intestinali o in trattamento con inibitori di pompa, o con epcidina elevata (ad esempio IRIDA, vedi oltre) che possono essere refrattari al trattamento per via orale. Anche l’infezione attiva da Helicobacter pylori riduce l’assorbimento del ferro farmacologico. Dopo eradicazione dell’infezione si assiste talora al recupero spontaneo con normalizzazione della sideremia  anche indipendentemente dalla terapia, in quanto migliora l’assorbimento di ferro dalla dieta (Herskho and Camaschella, 2014).

Alcuni pazienti non tollerano la terapia orale per effetti collaterali soprattutto intestinali (nausea, vomito, stipsi) o hanno una compliance ridotta, per cui devono essere trattati con ferro parenterale. Anche la gastrite cronica atrofica che consegue talora all’infezione da H. pylori causa una riduzione dell’assorbimento e tale tipo di gastrite spesso non è reversibile dopo eradicazione dell’infezione.

Studi recenti suggeriscono che gli effetti collaterali da ferro orale possano essere provocati dal ferro non assorbito che potrebbe danneggiare la mucosa intestinale per le sue proprietà ossidanti. Inoltre alcuni studi suggeriscono che il ferro in eccesso nell’intestino sia dannoso per la flora locale, determinando un cambiamento del microbioma, facilitando la sostituzione di speci saprofite con speci patogene. Questi studi sono stati prevalentemente condotti su bambini africani in aree dove le infezioni intestinali sono endemiche.

Nell’insieme i problemi relativi alla somministrazione del ferro per via orale hanno stimolato la ricerca e lo sviluppo di nuovi prodotti meglio assorbibili e con maggior tollerabilità. Ne è esempio il ferro liposomiale che potrebbe essere assorbito in modo epcidina-indipendente e causare minori effetti collaterali. Dati preliminari sembrano promettenti (Pisani et al, 2014), ma studi di largo respiro non sono ancora disponibili e il meccanismo di assorbimento non è ancora ben chiarito.

INDICAZIONI AL FERRO PER VIA PARENTERALE

L’intolleranza al ferro per effetti collaterali importanti, la refrattarietà al trattamento (mancato aumento della Hb dopo 4 settimane di terapia) (Hershko, 2014) pongono indicazione al ferro parenterale. Altre indicazioni  sono: una perdita eccessiva di sangue che superi la possibilità di compenso con l’utilizzo del ferro orale, una precedente gastrectomia, interventi di bypass intestinale o malattie intestinali infiammatorie croniche, che comportano malassorbimento (Camaschella, 2015). Il rischio di reazioni di ipersensibilità anche gravi al ferro somministrato per via endovenosa ha  limitato molto l’uso del ferro parenterale in passato. Con le nuove formulazioni, meglio tollerate, l’uso di ferro per via endovenosa sta diventando più comune. Nel calcolo della dose da somministrare bisogna tener conto che 1 g di Hb contiene 3,3 mg di ferro elementare ed è bene considerare che i depositi di ferro in presenza di anemia sideropenica sono del tutto esauriti e quindi vanno reintegrati somministrando circa 200-500 mg di ferro extra.

Un’altra limitazione all’uso di ferro per via parenterale era la necessità di multiple infusioni, che nel soggetto con limitati accessi venosi o per altre ragioni tecniche, può rappresentare un problema. Questa limitazione è superata da farmaci utilizzabili in dose elevate (sino a 500 mg – 1 g) in infusione singola (Tabella III) che possono essere utili in situazioni particolari. Hanno il vantaggio di rimpiazzare il ferro mancante, incluso quello di deposito nei casi di anemie inveterate. C’è un ampia letteratura disponibile sull’uso di tali preparati che ne dimostra l’efficacia e la buona tollerabilità. Nonostante effetti collaterali minori, quali  prurito, orticaria, dolori toracici o addominali, mialgie, siano riportati come comuni e nonostante l’EMEA ne raccomandi l’uso in ambiente ospedaliero con accesso a interventi salva vita (EMEA), l’uso di preparati a singola dose si sta incrementando (Auerbach and Adamson, 2016). La possibilità di effetti collaterali e le relative misure di intervento sono state esaminate in una review recente (Ramptom, 2014).

Nella terapia dell’anemia sideropenica le trasfusioni di sangue hanno indicazioni molto limitate: sono da riservare a pazienti sideropenici instabili o con sanguinamento importante in atto.

Tabella III: Farmaci disponibili per somministrazione di ferro per via parenterale (Camaschella C, 2015).

Anemia dei disordini cronici o dell’infiammazione (AI)

L’anemia dei disordini cronici o anemia dell’infiammazione si riscontra in infezioni croniche, patologie autoimmuni soprattutto reumatologiche, neoplasie, morbo di Hodgkin, insufficienza renale cronica. E’ una forma di anemia molto comune in pazienti ospedalizzati o in soggetti anziani. Negli ultimi anni c’è la tendenza ad ampliare il capitolo e includere nella AI le malattie infiammatorie intestinali e altre condizioni caratterizzate da un certo grado di infiammazione, come l’obesità e lo scompenso cardiaco. Si include inoltre l’anemia dell’infiammazione acuta, comune nei reparti di terapia intensiva; tali forme di anemia sono molto eterogenee, essendo riscontrabili dagli stati settici ai pazienti politraumatizzati. Spesso queste condizioni hanno cause multiple, in relazione non solo all’infiammazione, ma a perdite di sangue e a ridotto assorbimento di ferro. Quanto all’insufficienza renale cronica, è considerata, soprattutto negli ultimi stadi, un’anemia dell’infiammazione anche se dominata dal deficit eritropoietinico.

La patogenesi della AI è multifattoriale e include: ridotta increzione di eritropoietina, parziale soppressione dell’ eritropoiesi per effetto di citochine infiammatorie (soprattutto IL-1beta e TNF-alfa), lieve emolisi e sequestro macrofagico del ferro (“sideropessi”), per eccessiva produzione di epcidina (Weiss and Goodnough, 2005). La sintesi di epcidina è infatti attivata dall’eccesso di IL-6, che caratterizza queste condizioni. Per queste ragioni l’AI è considerata una forma di maldistribuzione del ferro, in quanto i livelli di ferro totale sono normali, ma c’è accumulo nei macrofagi e carenza a livello circolatorio e midollare. È stato anche proposto che il livello elevato di epcidina sia responsabile della produzione di emazie normocitiche-normocromiche, pur in presenza di concentrazioni di ferro limitate. Infatti livelli elevati di epcidina causano la degradazione di ferroportina anche nei precursori eritroidi, determinando  un maggior contenuto di ferro (Nemeth et al, 2004). Ciò a differenza di quanto succede nella sideropenia classica, in cui persistendo l’attività di ferroportina il precursore eritroide verrebbe a rilasciare facilmente lo scarso ferro disponibile. Nelle forme acute oltre ai meccanismi su ricordati è importante l’eritrofagocitosi per un’esaltata attivazione macrofagica.
L’anemia, normocitico-normocromica, è di grado moderato con livelli di Hb in genere tra 8-10 g/dl, sideremia ridotta e livelli di ferritina normali/aumentati (Weiss and Goodnough, 2005). L’anemia è un meccanismo di adattamento ed è in genere ben tollerata. Solo quando è persistente si instaura una vero deficit di ferro e l’anemia può aggravarsi e divenire ipocromica-microcitica. Il riconoscimento di sideropenia vera in corso di AI rappresenta una difficoltà diagnostica ancora non risolta. Come elementi differenziali sono stati proposti il dosaggio del sTfR, aumentato nella sideropenia assoluta e normale/ridotto nella sideropenia in corso di infiammazione e soprattutto il rapporto sTfR/log ferritina (Tabella II). E’ possibile che il dosaggio di epcidina possa essere utile in futuro, ma nessuno dei test proposti è in grado di riconoscere tutte le forme. La valutazione clinica del singolo paziente e della globalità dei test di laboratorio resta essenziale per una diagnosi corretta (Camaschella, 2015).

Non esistono terapie specifiche. L’AI è reversibile quando la malattia di base regredisce. La somministrazione di eritropoietina è di routine nell’insufficienza renale cronica, indicata in alcune forme tumorali in trattamento chemioterapico e in mielodisplasie selezionate. Studi preclinici in modelli animali di anemia dell’infiammazione con l’utilizzo di anticorpi anti-epcidina umanizzati o oligomeri sintetici antiepcidina (Cooke et al, 2013; Schwoebel et al, 2013) hanno dimostrato una certa efficacia e studi clinici di fase I/II con molecole anti-epcidina sono stati effettuati. Sta però diventando evidente come la patogenesi molecolare della AI sia complessa e eterogenea a seconda della patologia di base e come il solo controllo del ferro possa non essere sufficiente.

Anemia da iperproduzione ectopica di epcidina

Si tratta di una forma di anemia microcitica estremamente rara, identificata in pazienti pediatrici affetti da glicogenosi per deficit di glucosio-6-fosfatasi. Questi pazienti possono sviluppare con il tempo adenomi epatici (Andrews, 2008). Nel caso in cui gli adenomi siano ipersecernenti epcidina si instaura una anemia di grado moderato con le caratteristiche dell’anemia di tipo infiammatorio che risponde alla rimozione dell’adenoma.

ANEMIE EREDITARIE CORRELATE AL METABOLISMO DEL FERRO

Le anemie ereditarie relative a difetti dell’assorbimento, trasporto, utilizzo e riciclo del ferro sono tutte rare, ma rappresentano entità distinte che hanno avuto un ruolo rilevante nella caratterizzazione delle proteine implicate. Comprendono diverse forme che si differenziano dalla vera anemia sideropenica  per l’atipicità dei parametri del ferro.

Iron-refractory iron deficiency anemia (IRIDA)

L’iron-refractory iron deficiency anemia è una condizione riconosciuta di recente. Si tratta di un’anemia ereditaria recessiva simile all’anemia sideropenica, ma caratterizzata da incapacità di assorbire il ferro per eccessiva produzione dell’ormone regolatore epcidina. L’anemia non risponde al ferro orale e risponde solo parzialmente al ferro parenterale, che viene sequestrato nei macrofagi: di qui il termine “refrattaria al ferro”.

E’ forse la più frequente anemia microcitica da alterazione genetica del metabolismo del ferro, anche se mancano dati epidemiologici su larga scala. Definita come entità nosologica solo nel 2008 (Finberg et al, 2008) sono pubblicati in letteratura oltre 60 casi di diversa origine geografica (De Falco et al, 2013).

IRIDA è causata da mutazioni diverse inattivanti il gene TMPRSS6 sul cromosoma 22, il gene che codifica per matriptasi-2, una proteasi con serina nel sito attivo, che funge da inibitore di epcidina. L’eccesso di epcidina, promuovendo la degradazione di ferroportina (Nemeth et al, 2004), blocca il rilascio di ferro al plasma e dà luogo ad anemia ipocromico-microcitica con saturazione della transferrina estremamente ridotta e con ferritina normale/elevata (Heeney and Finberg, 2014).
L’epcidina sierica di questi pazienti è aumentata in senso assoluto o relativo, considerando che l’espressione di epcidina viene normalmente soppressa dalla sideropenia (Girelli et al, 2016). I casi di età pediatrica riportati in letteratura,nonostante la sideropenia marcata, mostrano crescita e sviluppo psico-fisico normali.

La diagnosi richiede la dimostrazione di anemia microcitico-ipocromica sin dai primi mesi di vita e l’esclusione di condizioni infiammatorie. Richiede inoltre la dimostrazione dell’aumento dei livelli di epcidina e la sequenza nucleotidica del gene TMPRSS6 per la ricerca delle mutazioni causali. Nell’infanzia e adolescenza sono necessarie periodiche infusioni di ferro per via parenterale (Heeney and Finberg, 2014). In età adulta, riducendosi il fabbisogno, l’anemia si corregge, almeno parzialmente, ma MCV, MCH, sideremia e saturazione della transferrina restano ridotti.

Ipotransferrinemia

L’ipotransferrinemia è una condizione recessiva nota da tempo, caratterizzata da estrema riduzione della proteina di trasporto del ferro (transferrina) nella circolazione. Spesso è indicata con il termine “atransferrinemia”, un termine improprio, in quanto la vera atransferrinemia è verosimilmente incompatibile con la vita. La patologia è estremamente rara e le segnalazioni in letteratura sono sporadiche. La riduzione del trasporto nella circolazione determina carenza di ferro grave a livello del midollo, mentre il ferro non legato alla transferrina (non-transferrin-bound-iron, NTBI) viene captato e si accumula nei parenchimi, soprattutto nel fegato, pancreas e cuore, per cui l’anemia si associa a sovraccarico di ferro. L’epcidina è molto ridotta.
Sin dalla nascita è presente anemia microcitico-ipocromica grave che è incompatibile con la vita in assenza di terapia. L’anemia si associa a riduzione della transferrina circolante (<20 mg/dl) e ad aumento della saturazione della transferrina (>100%).
La sopravvivenza è possibile grazie a infusioni periodiche di plasma che migliorano il livello di emoglobina e aumentano l’epcidina rilasciata in circolo (Trombini et al, 2007).

Anemia da difetto di DMT1

Il deficit di divalent metal transporter 1 (DMT1) è una condizione autosomica recessiva causata da mutazioni inattivanti il trasportatore di metalli divalenti, essenziale nel ciclo endosomico del recettore della transferrina  (Andrews, 2008). Si tratta di una patologia estremamente rara. I casi descritti in letteratura appartengono a 5 famiglie. Il difetto di DMT1 si manifesta prevalentemente nella serie eritroide, mentre a livello duodenale la carenza di DMT1 è verosimilmente compensata dall’assorbimento di eme. I soggetti affetti presentano ridotto peso corporeo alla nascita e anemia microcita-ipocromica di varia gravità, che in alcuni casi ha richiesto supporto trasfusionale nelle prime settimane di vita (Iolascon and De Falco, 2009).

A differenza dell’anemia sideropenica i livelli di ferro, saturazione della transferrina e ferritina sono elevati, mentre il recettore solubile della transferrina (sTfR) è elevato (Tabella II), come nella sideropenia, segno di utilizzo insufficiente di ferro e di eritropoiesi ferro-carente. La dimostrazione del difetto molecolare richiede la determinazione della sequenza nucleotidica del gene DMT1. Sovraccarico di ferro epatico è presente in quasi tutti i pazienti noti. I valori di epcidina sono normali/ridotti.
Non esiste terapia causale. L’impiego di eritropoietina ricombinante determina incremento dell’Hb e può abolire la necessità trasfusionale. Tuttavia non si osservano modificazioni degli indici eritrocitari, suggerendo che l’eritropoietina non migliori l’utilizzo cellulare del ferro, ma unicamente l’eritropoiesi globale.

Anemie Sideroblastiche Congenite

Le anemie sideroblastiche sono caratterizzate da accumulo di ferro nei mitocondri degli eritroblasti, il che da luogo ai cosiddetti sideroblasti ad anello alla colorazione di Perl’s di strisci di sangue midollare. Le forme ereditarie sono rare e dovute a deficit nell’utilizzo mitocondriale di ferro o per la sintesi dell’eme o nel metabolismo dei complessi ferro-zolfo. Forme acquisite con sideroblasti ad anello sono le forme mielodisplastiche definite RARS (Refractory Anemia with Ringed Sideroblasts) o raramente secondarie all’alcool o all’esposizione a tossici/farmaci (antitubercolari come isoniazide o cicloserina). Generalmente le forme acquisite sono normo o anche macrocitiche.

L’anemia sideroblastica ereditaria è geneticamente eterogenea. La forma più comune è trasmessa con eredità legata al sesso, per deficit dell’enzima eritroide-specifico acido-delta-amino-levulinico-sintetasi-2 (ALAS2). Colpisce prevalentemente i maschi; le femmine possono manifestare sintomi nel caso di marcata inattivazione del cromosoma X che porta l’allele normale. Una forma simile alla precedente ma trasmessa con ereditarietà recessiva, è dovuta a mutazioni di SLC25A38, un trasportatore mitocondriale eritroide-specifico, che trasporta nel mitocondrio glicina, l’aminoacido essenziale per la sintesi di ALA. Una forma recessiva molto rara è dovuta a mutazione di GLRX5, che codifica una proteina mitocondriale coinvolta nella biogenesi dei complessi ferro-zolfo (Camaschella, 2009), descritta in un paziente italiano e in uno cinese (Liu et al, 2014). La forma, legata al sesso, associata ad atassia spinocerebellare, dipende da mutazioni dell’“ATP binding cassette B7” (ABCB7), proteina coinvolta nel metabolismo mitocondriale dei complessi ferro/zolfo. Rari casi sindromici sono di interesse pediatrico (Bottomley and Fleming, 2014).

L’anemia è microcitico-ipocromica con sideremia e ferritina elevate (Tabella II). La colorazione di Perl’s dello striscio midollare è diagnostica: i sideroblasti ad anello rappresentano > 30% degli eritroblasti. La diagnosi differenziale nei soggetti adulti si pone con le forme mielodisplastiche RARS, in genere macrocitiche. La definizione delle basi molecolari di quest’ultime anemie sideroblastiche prevalentemente associate a mutazioni del gene SF3B1 che codifica per un componente essenziale dello slicing (Papaemmanuil, 2011), è di aiuto nella diagnosi differenziale nei casi complessi. Alcune forme di anemia sideroblastica da deficit di ALAS2 migliorano dopo trattamento con piridossalfosfato (vitamina B6). Forme gravi, come tutte le forme recessive, richiedono terapia trasfusionale cronica (Bottomley and Fleming 2014). Il sovraccarico marziale, che si può sviluppare anche indipendentemente dalle trasfusioni, richiede terapia chelante del ferro o, qualora l’anemia sia molto lieve, salassoterapia. In alcuni casi il livello di emoglobina migliora dopo ferrodeplezione .

Aceruloplasminemia

L’aceruloplasminemia è una patologia recessiva rara dovuta a mutazioni della ceruloplasmina (Cp), ossidasi rame-dipendente, essenziale per mobilizzare il ferro dai macrofagi, epatociti e cellule del sistema nervoso centrale. Si tratta di una forma sindromica in cui l’anemia rappresenta un aspetto minore. I rari pazienti affetti presentano lieve anemia, sviluppano sovraccarico di ferro e possono presentare in età adulta diabete, degenerazione retinica, e progressivi sintomi neurologici (blefarospasmo, tremori, atassia) e psichiatrici (sino alla demenza) (Miyajima, 2015).

L’anemia è normocitico-normocromica con ridotta saturazione della transferrina e ferritina elevata (Tabella II). Può precedere l’insorgenza delle altre complicanze  e quindi il suo riconoscimento può favorire la diagnosi precoce. La ceruloplasmina è indosabile nel siero. Il ferro si accumula nel fegato, pancreas e nuclei della base, dove può essere messo in evidenza mediante Risonanza Magnetica Nucleare (RMN). Non esiste terapia causale. Sono sperimentali i trattamenti con chelanti orali del ferro (deferiprone) in grado di superare la barriera emato-encefalica.

SOVRACCARICO DI FERRO

Il sovraccarico di ferro è una condizione in cui il ferro totale dell’organismo supera i livelli considerati normali per età e sesso. Lievi sovraccarichi di ferro non danno evidente sintomatologia clinica. Incrementandosi il livello possono comparire manifestazioni cliniche importanti, soprattutto quando il ferro di deposito supera i 5 g. Dal momento che il fegato è l’organo in cui si accumula principalmente il ferro, il dosaggio del ferro epatico (LIC = liver iron concentration) è considerato una buona stima del ferro totale dell’organismo (Angelucci et al, 2008). Sulla base di studi nei soggetti talassemici politrasfusi state definite stime di LIC definite “di sicurezza” e valori associati a danno d’organo. A fronte di valori normali (LIC <1,2 mg Fe/g tessuto in peso secco) si definisce un sovraccarico lieve in presenza di  3-7 mg/g, moderato per un LIC compreso tra >7 e < 15 mg/g e grave se > 15 mg Fe per grammo di tessuto. Esiste una discreta corrispondenza tra valori di ferritina e sovraccarico epatico nei soggetti politrasfusi, meno evidente nelle forme talassemiche non trasfusione  dipendenti in cui la ferritina può sottostimare il sovraccarico (Cappellini et al, 2014). Non esiste  corrispondenza tra ferritina e sovraccarico di ferro cardiaco. Inoltre livelli elevati di ferritina si riscontrano anche nei casi di flogosi per cui il valore deve essere considerato in relazione ai valori di proteina C reattiva. Più utile del dosaggio in singolo è la variazione nel tempo della ferritina. I parametri utilizzabili in clinica per definire il sovraccarico di ferro sono indicati nella Tabella IV.

Tabella IV: Parametri utilizzati per la determinazione del sovraccarico di ferro.

SOVRACCARICO GENETICO DI FERRO: EMOCROMATOSI

L’emocromatosi ereditaria è una malattia nota dal XIX secolo, caratterizzata da accumulo di ferro a livello dei parenchimi, specialmente del fegato. II ferro favorisce la formazione di radicali liberi dell’ossigeno, che danneggiano le strutture cellulari, determinando necrosi e sostituzione fibrotica.

L’emocromatosi in quanto malattia è una patologia rara, mentre sono frequenti il genotipo a rischio e la manifestazione biochimica del sovraccarico di ferro, che si traduce in aumento della saturazione della transferrina e della ferritina. L’emocromatosi è una malattia genetica eterogenea, che può essere causata da mutazioni in geni diversi. La forma classica e più frequente (tipo 1) è dovuta a mutazioni di HFE, l’emocromatosi giovanile (tipo 2) dipende nella maggior parte dei casi da mutazioni di hemojuvelin e, raramente, di epcidina, la rara forma di tipo 3 da mutazioni del secondo recettore della transferrina (TFR2), e la forma di tipo 4 da mutazioni di ferroportina (Tabella I) (Pietrangelo, 2015). Le prime tre forme si trasmettono con carattere recessivo, mentre la quarta forma ha trasmissione dominante. La patogenesi dell’emocromatosi di tipo 1-3 è da ricondurre al deficit più o meno marcato di epcidina in quanto le proteine inattivate nelle diverse forme sono coinvolte nella regolazione della sintesi di epcidina. Hemojuvelin è corecettore delle BMP, essenziale per la trasmissione del segnale attraverso le proteine SMAD (Babitt et al, 2006); HFE e TFR2 sono verosimilmente modulatori del pathway principale di attivazione di epcidina (Hentze et al, 2010) (Figura I).

Camaschella_DISORDINI_DEL_METABOLISMO_DEL_FERRO_Figura1

Figura I. Schema del meccanismo di azione di epcidina e della sua regolazione ferro-dipendente. La sintesi epatica di epcidina è regolata dal ferro mediante BMP6 che, in presenza del corecettore hemojuvelin (HJV) si lega ai recettori BMPRI e II attivando la trasmissione del segnale mediante fosforilazione (P) delle proteine SMAD. Il complesso SMAD attivato migra nel nucleo dove si lega a sequenze speciali del promotore di epcidina (HAMP). L’epcidina viene secreta nella circolazione e si lega all’esportatore del ferro ferroportina nelle cellule duodenali e nei macrofagi promuovendo l’internalizzazione e la degradazione lisosomiale della ferroportina. In questo modo l’assorbimento intestinale ed il suo rilascio di ferro dal macrofago vengono bloccati (modificata da Camaschella Nat Genet 2009;41:386-8). Un modello proposto prevede che, a seguito dell’incremento della transferrina (TF) diferrica, HFE, normalmente legato a TFR1, si leghi a TFR2, in questo modo partecipando all’attivazione di epcidina, con meccanismo ancora non definito.

 

Nella forma più comune (emocromatosi di tipo 1) l’omozigosi per la sostituzione cisteina con tirosina in posizione 282 (C282Y) è presente nel 60-90% dei casi e il genotipo C282Y/H63D (sostituzione istidina->acido aspartico in posizione 63) in casi più rari, in genere meno gravi. Le alterazioni biochimiche dei parametri del ferro sono presenti nel 70% dei maschi adulti e in meno del 30% delle femmine. Nella forma giovanile (emocromatosi di tipo 2) il sovraccarico di ferro è grave e l’insorgenza dei sintomi si ha in genere nella seconda-terza decade di vita in entrambi i sessi, con cardiomiopatia e ipogonadismo. Se non trattata questa forma presenta elevata morbilità e mortalità per le complicanze cardiache. Nei rari pazienti con emocromatosi di tipo 3 l’esordio può essere precoce, ma con scarsa tendenza alla progressione (Camaschella and Poggiali, 2009a).

L’emocromatosi di tipo 4 o “malattia da ferroportina” è clinicamente eterogenea. Nella forma più frequente il ferro si accumula nei macrofagi, in quanto le mutazioni rendono ferroportina meno efficiente nel rilascio di ferro, e l’eritropoiesi può divenire ferro-carente con scarsa tolleranza alla salasso-terapia. I soggetti affetti presentano ferritina elevata e saturazione della transferrina normale/ridotta. Altre mutazioni di ferroportina ne impediscono il legame all’epcidina e causano la cosiddetta “resistenza all’epcidina” con manifestazioni cliniche identiche all’emocromatosi, perché il ferro, rilasciato in modo sregolato nella circolazione, aumenta la saturazione della transferrina e si accumula nel fegato e in altri organi (Pietrangelo, 2015).

Sono sintomi iniziali di sovraccarico di ferro astenia, apatia e dolori addominali, epatomegalia e alterazione degli enzimi epatici. Nell’uomo possono essere presenti riduzioni della libido e impotenza. In fase avanzata si possono sviluppare cirrosi epatica, diabete, ipogonadismo (più raramente altre endocrinopatie), miocardiopatia, artropatia e pigmentazione cutanea. Lo scompenso cardiaco refrattario al trattamento o aritmie maggiori sono la più grave manifestazione di interessamento cardiaco soprattutto nelle forme giovanili. Il colorito bronzino della cute è dovuto all’aumento di sintesi di melanina. L’artropatia colpisce tipicamente le articolazioni metacarpofalangee del secondo e terzo dito, ma anche polso, anche e ginocchia con deposizione nella sinovia di pirofosfato di calcio, o condrocalcinosi. L’epatocarcinoma è la causa principale di morte nei pazienti diagnosticati in fase cirrotica.

La saturazione della transferrina >45%, sino al 100 % nei casi più gravi, è caratteristica di tutte le forme recessive. A saturazioni elevate compare in circolo il NTBI che è facilmente internalizzato dalle cellule parenchimali epatiche, pancreatiche e cardiache. I livelli di ferritina aumentano proporzionalmente all’accumulo di ferro. La biopsia epatica può documentare il grado di fibrosi e permettere di determinare la concentrazione di ferro (LIC). Attualmente non viene quasi più eseguita in fase diagnostica ma solo per ragioni prognostiche nei casi con ferritina >1000 ng/ml. In questi casi è indicata una stadiazione della malattia per escludere complicanze d’organo soprattutto cardiache e pancreatiche (Pietrangelo, 2015Bacon, 2011). La RMN permette il dosaggio non invasivo del ferro epatico (St Pierre et al, 2005). Tecniche particolari di RMN (T2*) permettono la quantizzazione del ferro cardiaco, e più recentemente anche pancreatico e ipofisario (Wood and Noetzli, 2010). Il test genetico è essenziale per la diagnosi e lo screening familiare nelle forme correlate a HFE. ll riferimento a centri specialistici è importante per la diagnosi di forme non correlate a mutazioni di HFE.

La terapia consiste nella ferrodeplezione e si basa su salassi settimanali di circa 350-400 ml di sangue (Bacon 2011), previo controllo dell’emocromo. La terapia nelle forme classiche si inizia in genere quando la saturazione della transferrina è > 45% e la ferritina è superiore ai valori normali di controllo. Tuttavia alcuni autori ritengono che la salassoterapia possa essere rinviata sino a valori di ferritina più elevati (> 500 ng/ml), in base alla non progressione del sovraccarico di ferro osservata negli anni in alcuni studi. E’ da sottolineare che non ci sono trials clinici randomizzati di paragone tra “wait and watch” e salassoterapia in quanto non sono stati sinora considerati etici.
Si considera ferrodepleto un paziente quando raggiunge livelli di ferritina intorno a 50 ng/ml. L’eccessiva ferrodeplezione va evitata in quanto può indurre un aumento dell’assorbimento del ferro riducendo eccessivamente il livello di epcidina. Dopo la fase di deplezione i pazienti vanno seguiti con un mantenimento di 3-4 salassi/anno in modo da mantenere i livelli di ferritina a valori normali. Con la salassoterapia migliorano l’astenia, i dolori addominali, la pigmentazione cutanea; si arresta il danno epatico e regredisce la fibrosi lieve; il diabete e la cardiopatia in fase iniziale possono migliorare, ma la cirrosi è irreversibile e l’ipogonadismo richiede terapia sostitutiva. L’andamento dell’artropatia è indipendente dalla salassoterapia. Terapia ferrochelante con desferrioxamina (20-40 mg/kg sottocute con cronoinfusore per 8-10 ore al giorno) si effettua in pazienti con anemia, cardiopatici o cirrotici. I chelanti orali deferiprone e deferasirox non sono al momento approvati per il trattamento dell’emocromatosi classica. Casi sporadici con sovraccarico cardiaco sono stati trattati con chelanti orali off label. Il primo trial di fase I/II per deferasirox nei pazienti con emocromatosi non cirrotici ha dimostrato un’efficacia dose-dipendente, ma effetti collaterali di tipo gastrointestinale e quindi una scarsa adesione dei pazienti (Phatak, 2010; Cancado, 2015). Ulteriori studi saranno necessari per valutare la potenziale utilità di questo farmaco. Il trapianto d’organo (cardiaco o epatico) deve essere considerato in soggetti giovani diagnosticati in fase avanzata e va comunque effettuato dopo deplezione di ferro, per evitare complicanze da ferro post-trapianto, legate alla tossicità della procedura e alla maggiore suscettibiità alle infezioni. Le nuove conoscenze sulla regolazione dell’omeostasi del ferro stanno portando a sviluppare approcci di manipolazione del pathway epcidinico, efficaci in modelli preclinici (Fung and Nemeth, 2013).

Sovraccarico di ferro acquisito

L’emocromatosi secondaria più comune consegue a trasfusioni ripetute di sangue per anemie congenite, quali la beta-talassemia omozigote o acquisite quali le mielodisplasie. Dal momento che ogni ml di emazie contiene circa 1 mg di ferro, la trasfusione di 20 U di emazie può raddoppiare il ferro totale dell’organismo. Il ferro in eccesso si deposita inizialmente nei macrofagi che rilasciano in circolo più ferro, aumentando la saturazione della transferrina e il rilascio di ferro ai parenchimi. Coesiste un effetto del NTBI che, facilmente captato da fegato, cuore e pancreas, esercita la sua tossicità tramite la generazione di radicali reattivi dell’ossigeno. La rapidità del sovraccarico favorisce il deposito cardiaco e l’insorgenza di manifestazioni gravi, molto ben studiate nella talassemia omozigote trasfusione-dipendente.

Sovraccarico di ferro acquisito si può realizzare anche indipendentemente dalle trasfusioni nelle cosidette “iron loading anemias”, anemie caratterizzate da eritropoiesi inefficace (Muckenthaler et al, 2017). In questi casi il midollo eritroide sopprime la produzione di epcidina, attraverso il rilascio di molecole, quali il growth differentiation factor 15 (GDF15), direttamente prodotto dagli eritroblasti (Tanno T et al, 2007) o, come evidenziato più recentemente, l’eritroferrone (ERFE), prodotto dagli eritroblasti stimolati dall’eritropoietina (Kautz et al, 2014). Le manifestazioni cliniche del sovraccarico sono identiche a quelle dell’emocromatosi e comprendono cardiomiopatia, cirrosi, ipogonadismo, diabete, endocrinopatie e pigmentazione cutanea. Possono essere più gravi in quanto al danno da ferro si aggiunge quello causato dall’anemia.
Data la rapidità dell’accumulo, il sovraccarico nei soggetti politrasfusi è preferenzialmente cardiaco. Le conseguenze della cardiomiopatia da ferro (scompenso cardiaco e aritmie maggiori) rappresentano la causa principale di mortalità nei pazienti talassemici. Con l’aumento della sopravvivenza l’epatocarcinoma si può osservare in soggetti talassemici anziani, politrasfusi, non ben chelati in passato e in genere cirrotici (Borgna-Pignatti C et al, 2014).

Nei pazienti politrasfusi, per la quantizzazione del sovraccarico sono utili il calcolo del ferro introdotto con le trasfusioni e di quello eliminato con la eventuale terapia chelante (bilancio del ferro) ed il dosaggio della ferritina (soprattutto le sue variazioni nel tempo) (Angelucci et al, 2008). Tuttavia la diagnosi corretta di sovraccarico richiede la dimostrazione di un aumento di ferro nei tessuti. Ciò è sempre stato possibile con la biopsia epatica e la determinazione del LIC, ma anche non invasivamente con la RMN, il metodo attualmente più usato soprattutto per il follow-up del paziente. Sono stati sviluppati metodi per la quantizzazione del ferro cardiaco, dal momento che la ferritina non correla con il deposito di ferro nel cuore. La T2*, disponibile in centri dedicati, è divenuta il metodo di scelta. Sulla base dei valori di RMN il sovraccarico cardiaco è definito lieve per valori di T2 compresi tra 14-20 millisecondi, moderato per valori tra 8-14 e severo se T2 è inferiore a 8 ms (nel soggetto normale T2* è  sempre superiore a 20ms) (Hoffbrand et al, 2012).

Il trattamento del sovraccarico cronico si basa sulla somministrazione di chelanti del ferro, da iniziarsi in genere dopo l’infusione di circa 20 unità di emazie o per valori di ferritina confermati >1000 ng/ml. Il chelante più usato in passato è stato la desferrioxamina, impiegata per via parenterale, generalmente sottocute con microinfusore per 10-12 ore al giorno. La desferioxamina è stata ed è tuttora usata anche e.v. in infusione continua ad alte dosi per cicli brevi in pazienti con scompenso cardiaco da ferro, con buoni risultati o in trattamenti combinati con deferiprone. Più recentemente è divenuta disponibile la chelazione per via orale, preferenzialmente utilizzata per il trattamento cronico. Deferiprone è efficace nella rimozione del ferro cardiaco, e si può usare in terapia di combinazione con desferioxamina nei pazienti con cardiopatia ma può raramente determinare effetti collaterali gravi (agranulocitosi) su base idiosincrasica per cui richiede il monitoraggio dell’emocromo. Deferasirox trova indicazione nel paziente comunque trasfuso e ha una buona tollerabilità ed efficacia anche in età pediatrica (Hoffbrand et al, 2012). Linee guida sono state sviluppate da esperti per il trattamento chelante dei pazienti (Cappellini et al, 2014).
Dati recenti indicano che composti in grado di migliorare l’eritropoiesi inefficace agendo sul pathway TGF-beta migliorano sia l’anemia che il sovraccarico di ferro nei pazienti talassemici (Dussiot et al, 2014): trial di fase II/III sono in corso e i primi risultati appaiono promettenti (Piga et al, 2017). Analogamente, approcci basati sull’incremento di epcidina attraverso l’uso di miniepcidine o la manipolazione del pathway epcidinico stanno entrando in trial di fase 1 in clinica.

Un sovraccarico di ferro modesto può essere secondario all’interazione tra predisposizione genetica e fattori ambientali, come si riscontra in soggetti maschi di mezza età in corso di sindrome metabolica. Nella sindrome metabolica coesistendo un quadro di lieve flogosi la ferritina è incrementata ma la saturazione della transferrina è in genere normale e l’accumulo di ferro epatico è in genere modico. Modesto sovraccarico si può osservare anche in epatopatie croniche da infezione virale. In queste forme però, a differenza dell’emocromatosi, il sovraccarico è limitato al tessuto epatico e non diviene mai sistemico.

IPERFERRITINEMIA ISOLATA

Esistono casi familiari di iperferritinemia isolata con normale saturazione della transferrina, assenza di sovraccarico di ferro e di sintomatologia clinica. Questi pazienti devono essere riconosciuti per essere informati della situazione benigna e per evitare esami inutili e costosi e lunghi follow-up non necessari.

Iperferritinemia-cataratta

La sindrome iperferritinemia-cataratta è una malattia rara, autosomica dominante. E’ causata da mutazioni eterozigoti dell’elemento IRE nella regione 5’ non tradotta (UTR) del messaggero della L-ferritina (Camaschella and Poggiali, 2009b). Le mutazioni impediscono il legame IRE-IRP in condizioni di carenza di ferro per cui la traduzione della proteina diviene costitutiva e ferro-indipendente. I pazienti hanno livelli elevati di ferritina con sideremia e saturazione della transferrina in range normale, senza evidenza di accumuli di ferro. La ferritina in eccesso si deposita elettivamente nel cristallino, causando cataratta bilaterale congenita o ad esordio precoce. I pazienti non presentano altri sintomi espesso la diagnosi viene posta tardivamente in età adulta. L’intervento oculistico è l’unico presidio terapeutico.

Esistono rari casi familiari di iperferritinemia isolata, senza mutazioni nell’IRE del messaggero della L-ferritina e senza cataratta. In alcuni casi è stata documentata una mutazione che determina la sostituzione treonina isoleucina all’aminoacido 30 (p.Thr30Ile) nella sequenza codificante della L-ferritina. I soggetti studiati presentavano un alto grado di glicosilazione della ferritina circolante, suggerendo che la mutazione favorisca la secrezione della ferritina nella circolazione. In altri casi non si sono documentate mutazioni.

 

BIBLIOGRAFIA

  • Bacon BR, Adams PC, Kowdley KV, Powell LW, Tavill AS, AmericanAssociation for the Study of Liver Diseases (2011) Diagnosis and management of hemochromatosis: 2011 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 54(1): 328–43.
  • Andrews, NC. Forging a field: the golden age of iron biology. Blood 2008; 112:219.
  • Angelucci E, Barosi G, Camaschella C, Cappellini MD, Cazzola M, Galanello R, Marchetti M, Piga A, Tura S. Italian Society of Hematology practice guidelines for the management of iron overload in thalassemia major and related disorders. Haematologica. 2008;93(5):741-52.
  • Auerbach M, Adamson JW. How we diagnose and treat iron deficiency anemia.Am J Hematol. 2016 Jan;91(1):31-8.
  • Babitt, JL, Huang, FW, Wrighting, DM, et al. Bone morphogenetic protein signaling by hemojuvelin regulates hepcidin expression. Nat Genet 2006; 38:531.
  • Benjamin B, Ferreira MA, Willemsen G et al. Common variants in TMPRSS6 are associated with iron status and erythrocyte volume. Nat Genet 2009;41:1173-5.
  • Beguin Y. Soluble transferrin receptor for the evaluation of erythropoiesis and iron status.Clin Chim Acta. 2003;329(1-2):9-2.
  • Beutler E, Waalen J. The definition of anemia: what is the lower limit of normal of the blood hemoglobin concentration? Blood. 2006b;107(5):1747-50.
  • Borgna-Pignatti C, Garani MC, Forni GL, Cappellini MD, Cassinerio E, Fidone C, Spadola V, Maggio A, Restivo Pantalone G, Piga A, Longo F, Gamberini MR, Ricchi P, Costantini S, D’Ascola D, Cianciulli P, Lai ME, Carta MP, Ciancio A, Cavalli P, Putti MC, Barella S, Amendola G, Campisi S, Capra M, Caruso V, Colletta G, Volpato S. Hepatocellular carcinoma in thalassaemia: an update of the Italian Registry. Br J Haematol. 2014 Oct;167(1):121-6.Bottomley SS, Fleming MD. Sideroblastic anemia: diagnosis and management. Hematol Oncol Clin North Am. 2014;(4):653-70.
  • Camaschella C. Hereditary sideroblastic anemias: pathophysiology, diagnosis, and treatment. Semin Hematol. 2009;46:371-7.
  • Camaschella C, Poggiali E. Rare types of genetic hemochromatosis. Acta Haematol. 2009a;122:140-5.
  • Camaschella C, Poggiali E. Towards explaining unexplained hyperferritinemia. Haematologica. 2009b;94(3):307-9.
  • Camaschella C. Iron deficiency anemia. NEJM 2015;372(19):1832-43.
  • Cançado R, Melo MR, de Moraes Bastos R, Santos PC, Guerra-Shinohara EM, Chiattone C, Ballas SK. Deferasirox in patients with iron overload secondary to hereditary hemochromatosis: results of a 1-yr Phase 2 study. Eur J Haematol. 2015 Dec;95(6):545-50.
  • Cappellini MD, Cohen A, Porter J, Taher A, Viprakasit V, Guidelines for the Management of Transfusion Dependent Thalassaemia (TDT) [Internet], 3rd edition. Nicosia (CY): Thalassaemia International Federation; 2014.
  • Cepeda-Lopez AC, Melse-Boonstra A, Zimmermann MB, Herter-Aeberli I. In overweight and obese women, dietary iron absorption is reduced and the enhancement of iron absorption by ascorbic acid is one-half that in normal-weight women. Am J Clin Nutr. 2015;102(6):1389-97.
  • Cooke KS, Hinkle B, Salimi-Moosavi H, Foltz I, King C, Rathanaswami P, Winters A, Steavenson S, Begley CG, Molineux G, Sasu BJ. A fully human anti-hepcidin antibody modulates iron metabolism in both mice and nonhuman primates. Blood. 2013 Oct 24;122(17):3054-61
  • De Falco L, Sanchez M, Silvestri L, Kannengiesser C, Muckenthaler MU, Iolascon A, Gouya L, Camaschella C, Beaumont C. Iron refractory iron deficiency anemia. Haematologica. 2013 Jun;98(6):845-53.
  • Dussiot M, Maciel TT, Fricot A, Chartier C, Negre O, Veiga J, Grapton D, Paubelle E, Payen E, Beuzard Y, Leboulch P, Ribeil JA, Arlet JB, Coté F, Courtois G, Ginzburg YZ, Daniel TO, Chopra R, Sung V, Hermine O, Moura IC. An activin receptor IIA ligand trap corrects ineffective erythropoiesis in β-thalassemia. Nat Med. 2014 Apr;20(4):398-407.
  • EMEA: new reccomendations to manage risk of allergic reactions with intravenous iron-containing medicines. EMA/579491/2013:1-3.
  • Finberg KE, Heeney MM, Campagna DR, Aydinok Y, Pearson HA, Hartman KR, Mayo MM, Samuel SM, Strouse JJ, Markianos K, Andrews NC, Fleming MD. Mutations in TMPRSS6 cause iron-refractory iron deficiency anemia (IRIDA). Nat Genet. 2008;40(5):569-71.
  • Fleming RE, Ponka P. Iron overload in human disease. N Engl J Med. 2012 Jan 26;366(4):348-59.
  • Fung E, Nemeth E. Manipulation of the hepcidin pathway for therapeutic purposes. Haematologica. 2013 Nov;98(11):1667-76.
  • GBD 2015 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 310 diseases and injuries, 1990-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet. 2016 Oct 8;388(10053):1545-1602
  • Girelli D, Nemeth E, Swinkels DW. Hepcidin in the diagnosis of iron disorders. Blood. 2016 Jun 9;127(23):2809-13.
  • Goodnough LT, Nemeth E, Ganz T. Detection, evaluation, and management of iron-restricted erythropoiesis. Blood. 2010; 116:4754-61.
  • Heeney MM, Finberg KE. Iron-refractory iron deficiency anemia (IRIDA). Hematol Oncol Clin North Am. 2014;28(4):637-52.
  • Hentze MW, Muckenthaler MU, Galy B, Camaschella C. Two to tango: regulation of Mammalian iron metabolism. Cell. 2010;142(1):24-38.
  • Herskho C. and Camaschella C. How I treat unexplained refractory iron deficiency anemia. Blood. 2014 Jan 16;123(3):326-33
  • Hershko C, Ronson A. Iron deficiency, Helicobacter infection and gastritis. Acta Haematol. 2009;122(2-3):97-102.
  • Hoffbrand AV, Taher A, Cappellini MD. How I treat transfusional iron overload. Blood. 2012;120(18):3657-69.
  • Kautz L, Jung G, Valore EV, Rivella S, Nemeth E, Ganz T. Identification of erythroferrone as an erythroid regulator of iron metabolism.Nat Genet. 2014 Jul;46(7):678-84.
  • Iolascon, A, De Falco, L. Mutations in the gene encoding DMT1: clinical presentation and treatment. Semin Hematol. 2009; 46:358.
  • Liu G, Guo S, Anderson GJ, Camaschella C, Han B, Nie G. Heterozygous missense mutations in the GLRX5 gene cause sideroblastic anemia in a Chinese patient. Blood. 2014 Oct 23;124(17):2750-1.
  • Lopez A, Cacoub P, Macdougall IC, Peyrin-Biroulet L. Iron deficiency anaemia. Lancet. 2016 Feb 27;387(10021):907-16.
  • Miyajima H. Aceruloplasminemia. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJH, Bird TD, Ledbetter N, Mefford HC, Smith RJH, Stephens K, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2017. 2003 Aug 12 [updated 2015 Nov 5]
  • Moretti D, Goede JS, Zeder C, Jiskra M, Chatzinakou V, Tjalsma H, Melse-Boonstra A, Brittenham G, Swinkels DW, Zimmermann MB. Oral iron supplements increase hepcidin and decrease iron absorption from daily or twice-daily doses in iron-depleted young women. Blood. 2015 Oct 22;126(17):1981-9
  • Muckenthaler MU, Rivella S, Hentze MW, Galy B. A Red Carpet for Iron Metabolism. Cell. 2017 Jan 26;168(3):344-361.Nemeth, E, Tuttle, MS, Powelson, J, et al. Hepcidin regulates cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization. Science 2004; 306:2090.
  • Papaemmanuil E, Cazzola M, Boultwood J, et al. Somatic SF3B1 mutation in myelodysplasia with ring sideroblasts. N Engl J Med 2011; 365: 1384-95. Aggiornare
  • Phatak P, Brissot P, Wurster M, Adams PC, Bonkovsky HL, Gross J, Malfertheiner P, McLaren GD, Niederau C, Piperno A, Powell LW, Russo MW, Stoelzel U, Stremmel W, Griffel L, Lynch N, Zhang Y, Pietrangelo A. A phase 1/2, dose-escalation trial of deferasirox for the treatment of iron overload in HFE-related hereditary hemochromatosis. Hepatology. 2010 Nov;52(5):1671-779
  • Piga et al. Luspatercept increases hemoglobin and decreases transfusion burden in adults with β-thalassemia. EHA congress Madrid Abstract S129.
  • Pietrangelo A. Genetics, Genetic Testing, and Management of Hemochromatosis: 15 Years Since Hepcidin. Gastroenterology. 2015 Oct;149(5):1240-1251.
  • Pisani A, Riccio E, Sabbatini M, Andreucci M, Del Rio A, Visciano B. Effect of oral liposomal iron versus intravenous iron for treatment of iron deficiency anaemia in CKD patients: a randomized trial. Nephrol Dial Transplant. 2015 Apr;30(4):645-52.
  • Piva E, Brugnara C, Chiandetti L, Plebani M. Automated reticulocyte counting: state of the art and clinical applications in the evaluation of erythropoiesis. Clin Chem Lab Med. 2010;48(10):1369-80.
  •  Rampton D, Folkersen J, Fishbane S, Hedenus M, Howaldt S, Locatelli F, Patni S, Szebeni J, Weiss G. Hypersensitivity reactions to intravenous iron: guidance for risk minimization and management.Haematologica. 2014 Nov;99(11):1671-6.
  • St Pierre TG, Clark PR, Chua-Anusorn W. Measurement and mapping of liver iron concentrations using magnetic resonance imaging. Ann N Y Acad Sci. 2005;1054:379-8.
  • Schrier SL. So you know how to treat iron deficiency anemia. Blood. 2015 Oct 22;126(17):1971.
  • Tanaka, T, Roy, CN, Yao, W, et al. A genome-wide association analysis of serum iron concentrations. Blood 2010; 115
  • Tanno, T, Bhanu, NV, Oneal, PA, et al. High levels of GDF15 in thalassemia suppress expression of the iron regulatory protein hepcidin. Nat Med. 2007; 13:1096.
  • Trombini P, Coliva T, Nemeth E, et al. Effects of plasma transfusion on hepcidin production in human congenital hypotransferrinemia. Haematologica. 2007;92(10):1407-10.
  • van Eijk LT, John AS, Schwoebel F, Summo L, Vauléon S, Zöllner S, Laarakkers CM, Kox M, van der Hoeven JG, Swinkels DW, Riecke K, Pickkers P. Effect of the antihepcidin Spiegelmer lexaptepid on inflammation-induced decrease in serum iron in humans. Blood. 2014; 23;124(17):2643-6.
  • Weiss G, Goodnough LT. Anemia of chronic disease. N Engl J Med. 2005;352(10):1011-23.
  • Wood JC, Noetzli L. Cardiovascular MRI in thalassemia major. Ann N Y Acad Sci. 2010;1202:173-9
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