Decitabina e cedazuridina piú venetoclax: un regime orale per i pazienti anziani o unfit con leucemia mieloide acuta

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Negli ultimi 10 anni la possibilità di cura di pazienti unfit o anziani con leucemia acuta mieloide (LAM) è molto migliorata grazie all’introduzione, nella pratica clinica, degli agenti demetilanti (HMAs) decitabina e azacitidina, utilizzati prima in monoterapia e poi in combinazione con il BCL-2 inibitore venetoclax (HMAs-VEN). Grazie a questi farmaci la sopravvivenza globale (OS) mediana dei pazienti unfit/anziani con LAM, ineligibili a chemioterapia intensiva, è passata da poche settimane a mesi o ad anni, nei casi responsivi. Per questo schema di combinazione ci sono tuttavia ulteriori margini di miglioramento, legati sia alla modulazione della posologia dei farmaci che alla loro modalità di somministrazione.

Lo studio monocentrico, di fase 2, pubblicato da Bazinet et al. su Lancet Hematology, ad Aprile 2024, va proprio in questa direzione e propone una Total Oral Therapy (TOT) con decitabina/cedazuridina (ASTX727) (formulazione orale contenente entrambi i principi attivi) + venetoclax in 62 pazienti unfit con LAM (49 trattati frontline, e 13 relapsed/refractory). L’età mediana dei pazienti trattati era di 78 anni e il 44% aveva un ECOG 2-3. La posologia proposta nello studio era di 100 mg cedazuridina/35 mg decitabina per 5 giorni e venetoclax 400 mg al giorno per 21-28 giorni. La popolazione trattata aveva, oltre all’età avanzata, numerosi altri fattori prognostici sfavorevoli. Infatti, il 77% dei pazienti aveva un rischio ELN 2022 avverso, il 39% una antecedente sindrome mielodisplastica, il 19% aveva già ricevuto una precedente terapia con soli demetilanti, il 16% aveva una LAM therapy-related e il 18% aveva mutazioni di TP53. Le caratteristiche in dettaglio dei pazienti trattati in prima linea e di quelli in fase relapsed/refractory, sono riportate in Tabella I.

 

Tabella I: Caratteristiche dei pazienti trattati.

 

Nonostante queste caratteristiche avverse, la TOT con cedazuridina/decitabina + venetoclax ha permesso di ottenere un tasso complessivo di risposta (ORR) del 64% in prima linea e del 46% nei pazienti relapsed/refractory. La mediana dei cicli somministrati è stata di 3 e la risposta é stata documentata molto precocemente (Tabella II).

 

Tabella II: Risposte al trattamento.

 

Con un follow-up mediano di 18,3 mesi, la OS, la sopravvivenza libera da recidiva (RFS) e la durata di risposta (DOR) mediani erano pari a 11,5 (95% CI 9,1-16,6), 12,0 (8,0-NA) e 13,2 (9.3-NA) mesi, rispettivamente, in primaliena ed a 7,2 (6,3- NA), 4,6 (3.2-NA) e 5,4 (3,2-NA) mesi, rispettivamente, nei pazienti relapsed/refractory (Figure IA, IB, IC). Non è stata documentata nessuna differenza significativa, in termini di OS, tra i pazienti di età maggiore o minore a 80 anni (Figura ID).

 

Figura I: A. Overall Survival (OS); B. Relapse Free Survival (RFS); C. Duration of Response (DOR); D. OS in base all’età < o > 80 anni.

 

In questo studio le complicanze non infettive ed infettive non sono state trascurabili e questo conferma quanto già descritto in letteratura, sia per i demetilanti usati da soli e che per le combinazioni HMAs-VEN (Tabella III). Per questo, sarebbe molto utile che ulteriori studi con questo regime TOT pongano particolare attenzione al problema delle tossicità e delle complicanze infettive dando indicazioni chiare sia sulla profilassi antinfettiva effettuata e sull’impatto della stessa sull’insorgenza di infezioni che sull’utilizzo dei fattori di crescita granulocitari.

 

Tabella III: Eventi Avversi, Non Infettivi e Infettivi.

 

In sintesi, i risultati riportati in questo studio sono favorevoli sia in termini di risposta che di sopravvivenza e, se saranno confermati in uno studio multicentrico di fase III, candideranno questo schema TOT con decitabina/cedaurizina + venetoclax a diventare uno schema di riferimento per il trattamento della LAM in pazienti unfit/anziani. Ció rappresenterebbe un ulteriore e importante passo avanti nel progresso terapeutico della LAM nel paziente unfit/anziano.

 

Fonte:

Bazinet A, Garcia-Manero G, Short N, et al. Oral decitabine and cedazuridine plus venetoclax for older or unfit patients with acute myeloid leukaemia: a phase 2 study. Lancet Haematol. 2024;11:e276-e286.

Candoni A. Fully oral regimen with decitabine and cedazuridine plus venetoclax: a new step forward for older or unfit patients with acute myeloid leukaemia. Lancet Haematol. 2024;11:e245-e246.

 

A cura di:

Cattedra di Ematologia, Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia

Divisione di Ematologia, Ospedale Cardarelli, Napoli

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