Dall’ASH 2019. QUAZAR AML-001: risultati iniziali di un trial internazionale di fase III, randomizzato, in doppio cieco di CC-486 (formulazione orale di azacitidina) vs placebo in pazienti con LAM in prima remissione

A cura di: Orsola Vitagliano e Felicetto Ferrara, Divisione di Ematologia, Ospedale Antonio Cardarelli, Napoli

Il principale problema dei pazienti con diagnosi di leucemia mieloide acuta (LAM) non è tanto la risposta alla chemioterapia intensiva di induzione (IC), quanto la durata delle risposte che, soprattutto nei pazienti a prognosi sfavorevole, sono spesso di breve durata, con una sopravvivenza globale (OS) inferiore a un anno. Il vantaggio della terapia di mantenimento post-remissione (Tx) per i pazienti con LAM non è ancora chiarito; CC-486 è un agente ipometilante orale che garantisce un’esposizione prolungata al farmaco delle cellule leucemiche e, su questa base, è stato sperimentato come mantenimento post-remissione nei pazienti anziani con LAM (Figura I)

Figura I. CC-486

Riportiamo i risultati iniziali dello studio internazionale di fase III in doppio cieco QUAZAR AML-001 (Figura II), che ha valutato l’efficacia di azacitidina, nella sua formulazione orale, nei pazienti con LAM  di età superiore ai 55 anni, che avevano ottenuto una remissione completa dopo IC. I dati sono stati presentati al congresso ASH 2019 (Wei AH et al. 2019).

Sono stati inclusi pazienti con LAM de novo o secondaria, con citogenetica intermedia o ad alto rischio, ECOG < 3, che avevano ottenuto una prima remissione completa (CR) o CR con recupero ematologico incompleto (CRi) dopo IC, con o senza chemioterapia di consolidamento, e non erano candidati al trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT).

Entro 4 mesi dal raggiungimento di CR/CRi, i pazienti sono stati randomizzati 1:1 per ricevere CC-486 300 mg o il placebo (PBO) una volta al giorno nei giorni 1-14 di cicli ripetuti ogni 28 giorni. Un programma di prolungamento della dose fino a 21 giorni è stato approvato per i pazienti che presentavano una recidiva con 5-15% di blasti nel sangue o nel midollo osseo durante lo studio. Tale terapia poteva essere portata avanti a tempo indeterminato fino a recidiva con valori di blasti superiore al 15%, tossicità inaccettabile o HSCT.

Figura II. Schema dello studio QUAZAR AML-001

L’endpoint primario era la sopravvivenza globale (OS). Gli endpoint secondari includevano la sopravvivenza libera da recidiva (RFS), la qualità della vita (HRQoL) e la tollerabilità al farmaco. Sono stati raccolti campioni per endpoint traslazionali tra cui la malattia residua misurabile (MRD).

Tra maggio 2013 e ottobre 2017, 472 pazienti sono stati randomizzati per ricevere CC-486 (n =238) o PBO (n =234). Le caratteristiche erano bilanciate tra i due bracci. L’età mediana era di 68 anni (intervallo: 55-86), il 91% aveva una LAM de novo, e l’86% e il 14% dei casi, rispettivamente, avevano citogenetica a rischio intermedio o sfavorevole. Dopo l’induzione, l’81% di pazienti ha raggiunto un CR e il 19% ha ottenuto un CRi; l’80% aveva ricevuto la chemioterapia di consolidamento (il 45% un solo ciclo e il 31% due cicli).

Il follow up mediano è stato di 41,2 mesi. L’OS  dei pazienti trattati con CC-486 o placebo era rispettivamente di 24,7 mesi contro 14,8 mesi dal momento della randomizzazione (p=0,0009; HR: 0,69 [95%CI: 0,55-0,86]), come indicato in Figura IIIa. Anche l’RFS è stata notevolmente prolungata: la RFS mediana era di 10,2 mesi nel braccio CC-486, rispetto ai 4,8 mesi del braccio PBO (p=0,0001; HR: 0,65 [95%CI: 0,52-0,81]) (Figura IIIb).

Figura IIIa. OS AZA os in matenimento vs placebo.

Figura IIIb. RFS  AZA os in mantenimento vs placebo.

I vantaggi OS e RFS di CC-486 sono stati dimostrati indipendentemente dal rischio citogenetico di base, dal numero di cicli di consolidamento precedentemente ricevuti e dallo stato di CR/CRi. Il CC-486 non ha avuto un impatto negativo sulla qualità di vita rispetto al PBO.

L’esposizione mediana al CC-486 era di 12 cicli (intervallo: 1–80) e al PBO di 6 cicli (1-73). Come mostrato in Figura IV, gli eventi avversi (AEs) più frequentemente segnalati con CC-486 e PBO sono stati eventi gastrointestinali (GI) di grado 1 o 2, tra cui nausea (64% e 23%, rispettivamente), vomito (59% e 10%), e diarrea (49% e 21%). I più comuni eventi avversi di grado 3-4 erano la neutropenia (CC-486: 41%; PBO: 24%), trombocitopenia (23% e 22%) e anemia (14% e 13%). Gli effetti collaterali gravi erano rari, principalmente infezioni, che si verificavano nel 17% dei pazienti nel braccio CC-486 e nell’8% di pazienti nel braccio PBO. Solo il 13% dei pazienti ha dovuto discontinuare il farmaco, prevalentemente per problematiche gastrointestinali..

CC-486 è la prima terapia di mantenimento in grado di fornire un vantaggio statisticamente e clinicamente significativo sia su PD che RFS in pazienti con LAM in remissione post-chemioterapia di induzione con o senza consolidamento; CC-486 ha un profilo di sicurezza gestibile e potrebbe rappresentare un nuovo standard terapeutico per i pazienti con LAM con CR e Cri non eleggibili a chemioterapia intensiva.

Figura IV. Eventi avversi di CC-486 vs placebo.

Fonte:

Wei AH et al. The QUAZAR AML-001 Maintenance Trial: Results of a Phase III International, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of CC-486 (Oral Formulation of Azacitidine) in Patients with Acute Myeloid Leukemia (AML) in First Remission. Presented at 61° ASH meeting, Orlando, Florida, USA; 7-10 dicembre 2019.