Dall’ASH 2019. Highlights sulla LLC

Tra i numerosi contributi presentati nelle sessioni orali del congresso ASH 2019 (Orlando, 7-10 dicembre 2019) dedicate alla leucemia linfatica cronica (LLC), alcune novità relative a farmaci già registrati dalle entità regolatorie internazionali (FDA e/o EMA) potranno avere presto ricadute nella pratica clinica in Italia.

Terapia di Prima linea

Ibrutinib + rituximab mantiene il vantaggio di sopravvivenza rispetto a FCR nella terapia di prima linea della LLC nel paziente di età ≤70 anni e in buone condizioni di salute (Abstract n.33).

• L’aggiornamento del follow-up dello studio ECOG 1912 a 45 mesi ha mostrato una sopravvivenza globale (OS) a 3 anni pari al 99% nel braccio ibrutinib + rituximab rispetto al 93% nel braccio FCR [HR 0,34 (0,15-0,79), p=0,09].
• Si conferma un netto vantaggio di sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei pazienti con IGHV non mutato trattati con ibrutinib (PFS stimata a 3 anni rispettivamente pari all’89%) rispetto ai pazienti trattati con FCR (PFS a 3 anni pari al 65%) [HR 0,28 (0,17-0,48), p<0,0001]. Non si è invece osservata differenza significativa nel sottogruppo con IGHV mutato, che risponde bene anche a FCR.
• Il 73% dei pazienti randomizzati a ibrutinib + rituximab era ancora in terapia al momento dell’analisi.
• Le cause di sospensione di ibrutinib erano rappresentate da progressione o morte in 23 pazienti (7%), eventi avversi in 48 pazienti (13%), altre ragioni in 24 pazienti (7%).
• L’indice di comorbidità CIRS prediceva la sospensione di ibrutinib per eventi avversi con HR 1,13 per ogni punto di comorbidità (95%CI: 1,03-1,23; P =0,009).
• L’intervallo di tempo mediano tra sospensione di ibrutinib per eventi avversi e progressione era pari a 23 mesi.

Acalabrutinib migliora la PFS rispetto a clorambucile e obinutuzumab (Abstract n.31)

J.P. Sharman ha presentato i dati ad interim dello studio ELEVATE-TN che ha messo a confronto, in uno studio a 3 bracci, acalabrutinib con o senza obinutuzumab e clorambucile + obinutuzumab .
Lo studio ha arruolato 534 pazienti di età ≥65 anni o <65 anni con comorbidità (CIRS score >6, clearance della creatinina <70 ml/min). La delezione 17p era presente nel 9,5% dei pazienti e la mutazione di TP53 nell’11,7%.
Con una mediana di esposizione ad acalabrutinib pari a 22,7 mesi, si è registrata una PFS stimata a 24 mesi pari al 93%, 87% e 47% rispettivamente nel braccio acalabrutinib + obinutuzumab (braccio 1), acalabrutinib (braccio 2) e clorambucile + obinutuzumab (braccio 3), con HR 0,20 [(0,13-0,30) p<0,0001] confrontando il braccio 2 e il braccio 3. Il vantaggio si manteneva in tutti i gruppi prognostici, identificati dalla presenza o assenza di 17p-, TP53 mutato, IGHV non mutato.
Tra gli eventi avversi è stata riportata un’incidenza di fibrillazione atriale di grado 1-2 pari al 3,9% nel braccio 2 rispetto all’1% nel braccio 3.

Venetoclax e obinutuzumab nel paziente con comorbidità ottiene la negativizzazione della MRD nella maggior parte dei pazienti arruolati nello studio CLL14 (Abstract n.36)

L’aggiornamento del follow-up a 40 mesi nei pazienti arruolati nel protocollo CLL14, che prevedeva la randomizzazione dei pazienti “unfit” in due percorsi terapeutici di durata di 1 anno (venetoclax + obinutuzumab o clorambucile + obinutuzumab),  ha mostrato:

• Malattia minima residua (MRD) negativa (mediante ASO-PCR, sensibilità 10^-4) nel braccio V+O pari al 76% e al 57% nel sangue periferico e nel midollo, rispettivamente;
• MRD negativa (mediante NGS, sensibilità 10^-6) nel braccio V+O pari al 42% nel sangue periferico;
• PFS stimata a 36 mesi pari all’82% nel braccio V+O rispetto al 50% nel braccio C+O (p<0,0001);
• vantaggio di PFS statisticamente significativo a favore di V+O anche nei pazienti con IGHV mutato;
• nessuna differenza in termini di sopravvivenza.

Terapia del paziente con LLC recidivata/refrattaria

Venetoclax e rituximab mantengono un vantaggio di sopravvivenza rispetto a bendamustina e rituximab (Abstract n.355)

Sono stati aggiornati ad un follow-up mediano di 48 mesi i dati dello studio MURANO che paragonava la combinazione venetoclax + rituximab (che prevedeva la somministrazione di venetoclax per un periodo massimo di due anni successivi al ramp-up di 5 settimane), al classico regime bendamustina + rituximab somministrato per 6 cicli. Da questo aggiornamento sono emerse alcune importanti informazioni aggiuntive:

• vantaggio di sopravvivenza mantenuto, con sopravvivenza stimata a 48 mesi pari all’85,3% nel braccio sperimentale, rispetto a 66,8% nel braccio bendamustina + rituximab (HR: 0,41, 95%CI: 0,26–0,65, p<0,0001);
• PFS stimata a 48 mesi pari al 57,3% della popolazione totale trattata con venetoclax + rituximab, verso 4,6% nel braccio BR;
• PFS stimata a 24 mesi pari al 68% per i 130 pazienti che avevano completato il trattamento di 24 mesi con

Ibrutinib è efficace dopo la sospensione di venetoclax

• 12 pazienti in progressione sotto venetoclax nello studio Murano (Abstract n.355) sono stati trattati con ibrutinib, che ha permesso di ottenere una risposta globale pari al 100% in 10 pazienti valutabili (1 risposta completa).
• Mato e collaboratori hanno presentato uno studio osservazionale (Abstract n. 502) su 326 pazienti che avevano iniziato venetoclax al di fuori di protocolli clinici. In questa analisi è stata valutata la risposta a terapie successive dopo la progressione o la sospensione per eventi avversi in 188 pazienti. Un dato interessante è rappresentato dalla risposta globale pari all’83,9%, con PFS mediana pari a 32 mesi, in 44 pazienti non precedentemente esposti a inibitori della BTK, trattati con ibrutinib o acalabrutinib dopo la sospensione di venetoclax.

Commenti

1. La terapia di prima linea della LLC nel paziente in buone condizioni trae vantaggio dalla somministrazione di ibrutinib e rituximab nei pazienti con IGHV non mutato. E’ noto che ibrutinib come agente singolo è di pari efficacia rispetto a ibrutinib + rituximab (Burger I et al, Blood 2019; 133: 1011-1019). Il trattamento con ibrutinib in prima linea è oggi consentito in Italia nei pazienti anziani. I dati di efficacia e di sopravvivenza presentati all’ASH 2019 pongono la questione della estensione della possibilità di impiego di ibrutinib nella popolazione di età ≤70 anni ad alto rischio (i.e. IGHV non mutato).
2. Acalabrutinib potrà in futuro rappresentare un’opzione terapeutica per la LLC. Il suo impiego nei pazienti non pre-trattati è stato approvato da FDA nel novembre 2019 e gli studi già avviati di confronto con ibrutinib consentiranno di definirne il posizionamento corretto nel ricco armamentario terapeutico della LLC.
3. La combinazione di durata definita (1 anno) venetoclax e obinutuzumab nei pazienti unfit produce risposte profonde nella maggior parte dei pazienti e si associa ad una PFS prolungata, ma non mostra al momento un vantaggio di sopravvivenza.
4. La terapia di durata definita (2 anni) con venetoclax e rituximab rappresenta oggi un’opzione utilizzabile nel paziente con LLC recidivata/refrattaria. La terapia è risultata ben tollerata senza nuovi eventi avversi inattesi
5. L’efficacia di ibrutinib nella maggior parte dei pazienti che sospendono venetoclax per progressione o per eventi avversi è un dato incoraggiante che richiede conferma in studi prospettici.

La disponibilità di diversi approcci nella terapia della LLC offre la possibilità di una pianificazione della terapia basata sui fattori di rischio della malattia e sulle caratteristiche cliniche del paziente. La pubblicazione di linee guida internazionali ESMO-EHA 2019 rappresenta un importante riferimento per la comunità medica: esse dovranno essere adattate e recepite da linee guida nazionali che tengano conto delle diverse realtà prescrittive ed organizzative del territorio nazionale.