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Dall’ASH 2019. CAR-T cell nella leucemia acuta linfoblastica

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Dal 61° meeting annuale dell’American Society of Hematology (Orlando, Florida, 7-10 dicembre 2019) presentiamo una selezione dei più interessanti abstract dedicati alle CAR-T nel trattamento della leucemia acuta linfoblastica B recidivata o refrattaria (LAL B R/R), tra gli oltre 40 presentati.

 

  1. Phase I Trial Using CD19/CD22 Bispecific CAR-T Cells in Pediatric and Adult Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL)

Schultz LM, Muffly LS, Spiegel JY, et al.

Stanford University Medical Center, Palo Alto, CA, USA; Loyola University Medical Center, Maywood, IL, USA; Center for Cancer Research National Cancer Institute, Bethesda, MD, USA.

 

La terapia con cellule CAR-T anti-CD19 o anti-CD22 è in grado di indurre elevate percentuali di remissioni complete (RC) in pazienti affetti da LAL B R/R, ma alcuni pazienti possono andare incontro a recidiva con blasti CD19 negativi o CD22 negativi. È stato ipotizzato che l’utilizzo di un costrutto CAR-T bivalente in grado di colpire contemporaneamente il CD19 ed il CD22 potrebbe ridurre il tasso delle recidive con perdita dell’antigene.

In questo abstract, Schultz e colleghi riportano i risultati di uno studio monocentrico di fase I per pazienti adulti e pediatrici affetti dal LAL B R/R che utilizza questo costrutto bispecifico testando due diversi dosaggi. Globalmente sono stati arruolati 19 pazienti (10 pediatrici e 9 adulti) con un’età mediana di 23 anni (range 2-68) ed una mediana di 4 precedenti linee di trattamento. Di questi 19 pazienti, 14 hanno ricevuto il trattamento con CAR-T CD19/CD22 bispecifiche: 7 hanno ricevuto un dosaggio pari a 1×106 CAR-T/kg e 7 un dosaggio pari a 3×106 CAR-T/kg. Non sono stati registrati fallimenti nella manifattura delle cellule (con tempi di produzione che variavano tra i 7 e gli 11 giorni).

Al giorno +28, sono risultati valutabili 12 pazienti. Globalmente, 11/12 (92%) hanno raggiunto una RC: 10 la hanno raggiunta entro il g +28, mentre 1 paziente con malattia extramidollare con risposta parziale al g +28 ha ottenuto una RC al g +180 senza ulteriori trattamenti. Dal punto di vista della tossicità, 9/12 (75%) hanno avuto una sindrome da rilascio di citochine (CRS) e 2/12 (17%) hanno sviluppato la sindrome da neurotossicità (ICANS); in entrambi i casi, la sintomatologia riferita è stata lieve (max grado 2). Sei pazienti (tutti bambini) hanno ricevuto un trapianto allogenico (allo-SCT).

Ad oggi, 3 pazienti hanno presentato una recidiva (2 pediatrici e 1 adulto): i blasti sono risultati CD19+. La sopravvivenza globale è stata del 92% con un follow-up mediano di 9,5 mesi (range 1-20). È importante sottolineare che tutte le recidive sono state CD19+, suggerendo che una strategia dual targeting possa superare il fenomeno della perdita dell’antigene.

 

  1. Corticosteroids do not Influence the Efficacy and Kinetics of CAR-T Cells for B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia

Liu S, Deng B, Pan J, et al.

Beijing Boren Hospital, Beijing, China

 

La terapia con cellule CAR-T presenta come effetto collaterale più comune e tipico la CRS. Nei casi di CRS severa, è fondamentale un trattamento atto a controllarla efficacemente per garantire la sicurezza del paziente. Gli agenti farmacologici più utilizzati sono rappresentati dal tocilizumab – un antagonista del recettore dell’IL-6 – ed i corticosteroidi, che però hanno un potenziale effetto linfocito-tossico, che pertanto potrebbe inficiare l’attività delle CAR-T.

Questo studio era inteso a valutare l’impiego degli steroidi per il trattamento della CRS, sia in termini di efficacia nella gestione della CRS stessa che in termini di attività e persistenza delle cellule CAR-T. Sono stati arruolati un totale di 68 pazienti (28 adulti e 40 bambini). Ventidue (32,4%) presentavano malattia extramidollari (EMD), mentre i pazienti senza EMD presentavano una quota di blasti midollari variabile tra il 5% ed il 96,5%; 31 (45,6 %) avevano eseguito in precedenza un trapianto allogenico.

Cinquantaquattro pazienti (79,4%) hanno ricevuto infusione di CAR-T anti-CD19 e 14 (20,6%) anti-CD22. Quarantadue pazienti (61,8%) hanno ricevuto corticosteroidi. In 23/42 (54,8%), è stato necessario l’utilizzo di steroidi ad alto dosaggio (>10 mg/m2/die di desametasone o equivalente); la somministrazione degli steroidi è durata tra 1 e 16 giorni (≤7 giorni nel 78,6% dei casi). Ventisei pazienti (38,2%) non hanno ricevuto steroidi, ma solo terapia di supporto. Non è stata riscontrata differenza nei due gruppi di pazienti né nel tasso di RC (95,2% vs 92,3%, p = 0,344) né nella percentuale di RC con malattia minima residua (MRD) negativa (80,0% vs 79,2%, p = 0.249).

Analizzando la cinetica di espansione delle CAR-T nel sangue periferico (PB) dei pazienti appartenenti ai due gruppi, la conta delle cellule CAR-T nel gruppo di pazienti trattati con steroidi era significativamente più elevata rispetto a quella nel gruppo non trattato ai giorni +11 (p = 0,0302), +15 (p = 0,0053), +20 (p = 0,0045) e +30 (p = 0,0028), a riprova che gli steroidi non sopprimono la proliferazione delle cellule CAR-T nel PB. Inoltre, non sono state trovate differenze statisticamente significative nelle percentuali di CAR-T riscontrabili nel midollo osseo o nel liquor tra i due gruppi di pazienti (p=0,923 e p=0,433, rispettivamente). E’ stata monitorata anche la persistenza dell’aplasia delle cellule B nei due gruppi: nessuna differenza è stata riscontrata a 2 e a 3 mesi dall’infusione. Gli autori hanno concluso che l’uso di corticosteroidi non compromette l’efficacia del trattamento né la cinetica delle cellule CAR-T.

 

  1. Novel CD19t T-Antigen Presenting Cells Expand CD19 CAR-T Cells in Vivo

Annesley C, Gardner R, Wilson A, et al.

Seattle Children’s Hospital, Seattle, WA, USA; Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA, USA.

 

Circa un 50% dei pazienti con LAL B R/R trattati con CAR-T anti-CD19 va incontro ad una recidiva, frequentemente associata ad una perdita precoce della persistenza delle cellule CAR-T circolanti. È stato dimostrato che un basso livello di espressione dell’antigene CD19 nel midollo osseo ed una rapida riduzione delle cellule CAR-T circolanti nel sangue dopo l’attecchimento siano predittivi di questo fenomeno.

In questo studio sono stati riportati i risultati preliminari dello studio PLAT03 in cui venivano somministrate cellule T presentanti l’antigene CD19 (T-APC CD19t) dopo l’infusione di cellule CAR-T anti-CD19 per re-innescare la loro proliferazione e riattivazione in vivo, con il fine ultimo di indurre una persistenza più duratura e una riduzione del rischio di recidiva CD19+, che si correla in genere ad una perdita di attività delle CAR-T. Le cellule T-APC sono state prodotte a partire da cellule T CD4/CD8 autologhe – precedentemente criopreservate – trasdotte con un vettore lentivirale per esprimere un CD19 umano troncato (CD19t). Il protocollo prevede una infusione al mese per 6 mesi totali alla dose di 10×106 T-APC/kg/dose (se peso <25 kg) o di 5×108 T-APC/dose (se peso ≥25 kg).

Sono stati arruolati 14 pazienti affetti da LAL B R/R sottoposti a trattamento con cellule CAR-T anti-CD19 con un range di età variabile tra 8 e 26 anni: 8 pazienti presentavano un basso livello di espressione del CD19, 5 una rapida riduzione delle cellule CAR-T ed 1 paziente una perdita precoce della persistenza del clone CAR-T (sottoposto a reinfusione di CAR-T prima dell’infusione delle T-APC). Due pazienti sono risultati non eleggibili in quanto avevano perso la persistenza delle cellule CAR-T subito prima dell’infusione delle T-APC. Globalmente, 11 pazienti hanno ricevuto almeno una dose di T-APC. Per quanto riguarda gli eventi avversi di grado ≥2, un paziente ha presentato una febbre di G3 alla seconda infusione ed è uscito dallo studio. Non sono state osservate CRS o neurotossicità in seguito all’infusione delle T-APC. In tutti gli 11 pazienti è stato riscontrato un aumento delle cellule CAR-T anti-CD19 circolanti dopo trattamento con T-APC. Dei 10 pazienti trattati, 8/10 presentavano persistenza delle cellule CAR-T oltre il g +63. Ad un follow-up mediano di 8,8 mesi (intervallo 2-18,5 mesi), 5/10 presentavano una persistente aplasia delle cellule B. La sopravvivenza libera da leucemia stimata a 1 anno risulta del 69,2%.

Da questa prima esperienza sembra quindi che le T-APC CD19t possano determinare una espansione secondaria delle cellule CAR-T e potenzialmente migliorarne la persistenza.

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