Dall’ASH 2016. Ferro: non solo eritropoiesi

La sessione organizzata dall’“Iron and Heme Scientific Committee” di ASH 2016, presieduta da Maria Domenica Cappellini, è stata organizzata in tre relazioni apparentemente “non ematologiche”, ma con risvolti di chiaro interesse ematologico. Il titolo della sessione era già di per sé provocatorio: “From Iron Trafficking to Iron Traffic Jam”. In questa sessione si è discusso di accumulo e recupero del ferro, di tossicità del ferro e funzione cardiaca, di non-transferrin-bound iron (NTBI), una ben nota specie tossica di ferro, tutti argomenti di grande interesse per i pazienti con sovraccarico di ferro.

Nella prima relazione intitolata “Ferritinophagy and Cell Cycle Control”, Francesca Carlomagno, MD PhD dell’Università Federico II di Napoli, ha discusso due suoi lavori recentemente pubblicati (Bellelli R et al, 2014; Bellelli R et al, 2016) relativi alla proteina multifunzionale nuclear receptor coactivator 4 (NCOA4). Le molteplici funzioni di NCOA4 vengono a poco a poco rivelate. Identificata inizialmente come partner di RET nella proteina di fusione conseguente al riarrangiamento cromosomico in tumori tiroidei, la proteina integra NCOA4 nel nucleo è importante per il controllo dell’origine della replicazione del DNA, mentre nel citoplasma è una proteina “cargo” che trasporta ferritina al fagosoma per la sua degradazione. Il processo di ferritinofagia (autofagia della proteina che accumula il ferro in forma non tossica) è di recente definizione ma fondamentale per liberare il ferro dalla ferritina, processo essenziale quando la cellula è in carenza di ferro per riportarlo ai livelli di norma. Il fatto che NCOA4 è coinvolto anche nella regolazione dell’origine della duplicazione del DNA indica un link tra due funzioni importanti per la cellula, che sono mutuamente esclusive. Oltre a parlare del ruolo essenziale di NCOA4 nella duplicazione del DNA, nel regolare il ciclo cellulare e la stabilità del genoma, la dott.ssa Carlomagno ha presentato i primi risultati ottenuti in vivo nel modello murino con inattivazione di NCOA4. In questi topi il ferro non viene mobilizzato dagli organi di deposito (fegato e milza) dove si accumula, per cui gli animali non regolano correttamente l’omeostasi del ferro, soprattutto in condizioni di sideropenia.

Dal momento che NCOA4 nucleare è una proteina che lega la cromatina e si comporta da regolatore negativo dell’attivazione dell’origine di replicazione del DNA, ci si può chiedere: questa funzione dipende dalla disponibilità di ferro? In effetti il trattamento delle cellule con un chelante ne arresta la crescita ed il ciclo cellulare. In carenza di ferro, NCOA4 si lega al DNA e ne arresta la replicazione, mentre quando NCOA4 è silenziato l’attivazione di replicazione è eccessiva e diminuisce la vitalità cellulare. In conclusione, questa molecola regolata da ferro connette due funzioni cellulari essenziali: il controllo della duplicazione del DNA e la regolazione cellulare di ferro.

E’ noto che il cuore accumula grandi quantità di ferro nei soggetti politrasfusi come ad esempio i soggetti con beta-talassemia, che vanno incontro, se non sottoposti a chelazione del ferro, a cardiomiopatia che può esitare in scompenso cardiaco o aritmie maggiori. La cardiomiopatia da ferro rappresenta tuttora la causa di morte più frequente nei pazienti non ben chelati. Samira Lakhal-Littleton, PhD dell’Università di Oxford, ha presentato la seconda relazione dal titolo “Ferroportin Mediated Control of Iron Metabolism and Disease”, discutendo come le conseguenze dell’inattivazione del sistema epcidina-ferroportina che regola il metabolismo del ferro sia diverso a livello sistemico rispetto a quello organo-specifico e portando l’esempio del tessuto miocardico. Il topo con una delezione specifica di ferroportina nei cardiomiociti ha una grave cardiomiopatia con accumulo di ferro, che ricorda quella dei soggetti politrasfusi o con emocromatosi genetica (Lakhal-Littleton S et al, 2015). Poiché l’alterazione è limitata al cuore, il metabolismo sistemico del ferro è normale. Se paragonato al fenotipo del topo knock out per epcidina, che pure ha un elevato accumulo di ferro cardiaco ed è un modello di emocromatosi, la patologia del topo carente in ferroportina miocardica è molto più grave sia in termini di funzione che di sopravvivenza, nonostante l’accumulo sia maggiore nel topo knock out per epcidina.  La dott.ssa Lakhal ha dimostrato che a parità di accumulo nel cuore è il sito di accumulo che è importante e l’accumulo nei cardiomiociti compromette maggiormente la funzione cardiaca. Quindi non è solo l’entità del sovraccarico che importa ma anche il tipo cellulare che viene compromesso. Inoltre i suoi studi stanno dimostrando che l’asse epcidina-ferroportina nel tessuto cardiaco funziona indipendentemente dall’omeostasi di ferro sistemica e propone che lo stesso fenomeno si realizzi anche in altri organi (ad esempio nel rene). Questi studi apriranno nuove prospettive sulla comprensione dei meccanismi di accumulo di ferro nei diversi tessuti.

La terza relazione intitolata “Non-Transferrin-Mediated Iron Delivery” è stata tenuta da Michell Knutson, PhD dell’Università della Florida. In condizioni di sovraccarico la capacità di trasporto di ferro da parte della transferrina viene surclassata e compare nel plasma il cosidetto “non-transferrin-bound-iron (NTBI)”, che è preferenzialmente catturato dal fegato e in minor misura dal pancreas, rene e cuore, mentre non viene utilizzato dall’eritropoiesi. Le molecole deputate all’importo di NTBI ad esempio nel fegato sono rimaste a lungo sconosciute. L’autore ha recentemente dimostrato che il trasportatore di membrana SLC39A14 (ZIP14) media la presa di NTBI nel fegato e nel pancreas, ma non nel cuore, rene o altri tessuti (Jenkitkasemwong S et al, 2015). Nel tentativo di comprendere quali trasportatori mediassero l’uptake da parte del cuore, argomento di estremo interesse come discusso nella seconda relazione, il dott. Knutson ha escluso una serie di possibilità, generando topi con delezione selettiva in cardiomiociti di specifici trasportatori e successivamente esponendoli a importati sovraccarichi di ferro. Al momento la sua conclusione è che il divalent metal transporter 1 (DMT1), più noto come trasportatore di ferro del lume intestinale, ha un ruolo parziale in questa funzione, mentre viene rivalutato il possibile ruolo di canali del calcio a basso voltaggio.  Questo in accordo con i risultati di un trial clinico che ha recentemente dimostrato una riduzione del contenuto in ferro, misurato con risonanza magnetica nucleare (T2*) nel cuore di pazienti talassemici trattati con un bloccante dei canali amilodipina in aggiunta alla chelazione del ferro rispetto ai controlli (Fernandes JL et al, 2016).

BIBLIOGRAFIA

• Bellelli R, Castellone MD, Guida T, Limongello R, Dathan NA, Merolla F, Cirafici AM, Affuso A, Masai H, Costanzo V, Grieco D, Fusco A, Santoro M, Carlomagno F. NCOA4 transcriptional coactivator inhibits activation of DNA replication origins. Mol Cell. 2014 Jul 3;55(1):123-37.
• Bellelli R, Federico G, Matte’ A, Colecchia D, Iolascon A, Chiariello M, Santoro M, De Franceschi L, Carlomagno F. NCOA4 Deficiency Impairs Systemic Iron Homeostasis. Cell Rep. 2016 Jan 26;14(3):411-21.
• Fernandes JL, Loggetto SR, Veríssimo MP, Fertrin KY, Baldanzi GR, Fioravante LA, Tan DM, Higa T, Mashima DA, Piga A, Coelho OR, Costa FF, Saad ST. A randomized trial of amlodipine in addition to standard chelation therapy in patients with thalassemia major. Blood. 2016 Sep 22;128(12):1555-61.
• Jenkitkasemwong S, Wang C, Coffey R, et al. SLC39A14 is required for the development of hepatocellular iron overload in murine models of hereditary hemochromatosis. Cell Metabolism. 2015; 22(1):138-150.
• Lakhal-Littleton S, Wolna M, Carr C, et al. Cardiac ferroportin regulates cellular iron homeostasis and is important for cardiac function. PNAS. 2015; 10;112(10):3164-3169.