Dal Congresso dell’ASH 2014 – Eritroferrone e Activin ligand traps

Eritroferrone: finalmente il regolatore eritroide dell’assorbimento del ferro?

L’identificazione dell’ormone del ferro epcidina nel 2001 ha trasformato il modo con cui i ricercatori di base e i clinici pensano, studiano e trattano le patologie del ferro dalla carenza al sovraccarico. Da allora quasi ogni anno assistiamo a scoperte nel settore del metabolismo del ferro che ci permettono di comprenderne la fine regolazione. Nel 2013 una delle scoperte più rilevanti era stata l’identificazione nel modello murino del cosidetto “regolatore eritroide” dell’assorbimento del ferro, eritroferrone (ERFE). Questo risultato comunicato in seduta plenaria all’ASH, si deve al gruppo americano di Tomas Ganz. Il lavoro relativo è stato pubblicato su Nature Genetics nell’aprile 2014 (Kautz L et al, 2014). Quest’anno eritroferrone è stato un tema ricorrente in diverse presentazioni al Meeting ASH 2014 tenutosi lo scorso dicembre a San Francisco.

Nella sua E. Donnall Thomas Lecture, intitolata “Iron, Erythropoiesis, and Host Defense: A Ménage à Trois”, Tomas Ganz, Professore di Medicina e Anatomia Patologica alla UCLA, ha ripreso l’importanza di questa scoperta e discusso come epcidina, che è contemporaneamente ormone del ferro e fattore antimicrobico, è inibita da ERFE nell’ambito più generale della sua complessa regolazione da parte di livelli di ferro circolante e dei tessuti, infiammazione e eritropoiesi.

Nella sua relazione al Scientific Commettee Iron and Heme, intitolata “Erythron to the Liver: Send Iron”, Elizabeta Nemeth, coautore del lavoro citato su ERFE, ha passato in rassegna i momenti salienti della scoperta e illustrato la rilevanza che può avere in clinica. La scoperta di ERFE non è avvenuta per caso. ERFE è il frutto di una ricerca mirata ottenuta trattando il topo con salassi o con eritropoietina in modo da stimolare l’eritropoiesi. Entrambi i trattamenti riducono epcidina già dopo 9-12 ore. I ricercatori hanno ricercato nei profili di espressione degli eritroblasti midollari un trascritto eritroide che fosse intensamente espresso prima della riduzione di epcidina. Tra i possibili candidati hanno selezionato solo quelli che in base alla sequenza potevano essere secreti, partendo dal presupposto che dovesse trattarsi di un segnale immesso dal midollo nella circolazione e destinato al fegato. In questo modo hanno identificato una proteina che hanno definito eritroferrone. Si tratta di un membro di un’ampia famiglia (CTPR) correlata a TNF-alfa. Non è una proteina nuova perché CTPR15 è stata pubblicata negli anni precedenti con il nome di Fam132b come una proteina di origine muscolare importante nella regolazione lipidica. Il gruppo di Ganz ha mostrato che, nonostante l’espressione di ERFE sia presente in molti tessuti, solo nella milza e nel midollo l’espressione di ERFE si incrementa in risposta all’eritropoietina. Ha anche sottolineato i limiti della scoperta, soprattutto il fatto che la funzione di regolatore eritroide per ora è stata identificata solo nel modello murino, anche se i precursori eritroidi umani coltivati in vitro producono eritroferrone (Kautz L et al, 2014b).

Il ruolo di ERFE è importante anche nella ripresa della eritropoiesi dopo infiammazione acuta (Kautz L et al, 2014c). Infatti in un modello di topo deficitario per ERFE dopo induzione di infiammazione acuta l’anemia è più grave, i livelli di epcidina più elevati, la sideremia maggiormente ridotta. ERFE contribuisce alla fase di recupero dall’anemia della infiammazione acuta perché sopprimendo epcidina favorisce l’acquisizione di ferro. Nella beta-talassemia la produzione di ERFE da parte degli eritroblasti immaturi contribuisce al sovraccarico di ferro. La sua inattivazione sempre nel modello murino lo migliora. Studi ulteriori dimostreranno se ERFE può essere un bersaglio per terapie molecolari nei casi in cui è iperespresso.

Activin ligand traps: un approccio alla correzione dell’eritropoiesi inefficace?

Un secondo importante messaggio nuovo estraibile da numerosi abstract presentati sia come comunicazioni orali che come poster è l’utilizzo di activin ligand traps in clinica per correggere l’eritropoiesi inefficace nella talassemia e potenzialmente anche nelle mielodisplasie a basso rischio.

Caratteristica comune dell’eritropoiesi inefficace è la riduzione dell’apoptosi degli eritroblasti più immaturi, associata alla loro ridotta differenziazione per cui si accumulano precursori immaturi. Ciò avverrebbe tramite l’attivazione del pathway Fas-Fas ligando e delle SMAD inibitorie (Smad2/3), mediati dalla citochina GDF11, appartenente alla famiglia TGF-beta, attivata dai ROS nel midollo talassemico e anche nel midollo di mielodisplastici. L’eritropoiesi inefficace comporta splenomegalia e aumenta l’assorbimento di ferro, riducendo la produzione di epcidina.  Activin ligand traps sono recettori sintetici di tipo II (A e B) per Bone Morphogenetic Proteins, stimolati da activina, una molecola della famiglia del TGF-beta. Gli studi sono partiti da una prima osservazione clinica relativa all’aumento dell’ematocrito in donne in menopausa trattate per osteoporosi con sotatercept. Sotatercept è una proteina chimerica contenente il dominio extracellulare del recettore 2A dell’activina fuso al dominio Fc delle immunoglobuline. L’utilizzo di sotatercept (or ACE 011) e di un analogo (luspatercept or ACE-536) in modelli murini di beta talassemia hanno dato risultati molto positivi (Dussiot M et al, 2014; Suragani RN et al, 2014; Suragani RN et al, 2014b) per cui sono stati avviati i primi trial clinici di fase I-II.

Gli studi sono il frutto di collaborazione tra due industrie farmaceutiche, Acceleron Pharma e Celgene, che hanno presentato congiuntamente i risultati intermedi dello studio di fase II per stabilire sicurezza ed efficacia dose-risposta della terapia in pazienti beta-talassemici. I dati preliminari evidenziano come nella talassemia non trasfusione dipendente, luspatercet al dosaggio di 0,8 e 1 mg/kg aumenti l’Hb di 1,5 g rispetto al basale in una elevata percentuale dei casi, aumento che in alcuni casi supera i 2 g con una risposta dose-dipendente e con effetti collaterali modesti. Nei pochissimi pazienti trasfusione-dipendenti trattati i risultati sono incoraggianti. L’effetto nei pazienti andrà verificato in trial di fase III con randomizzazione rispetto alla terapia tradizionale o placebo ma nel frattempo i risultati sono promettenti. Trial clinici sono in corso nel tentativo di migliorare la differenziazione eritroide anche nelle mielodisplasie.

BIBLIOGRAFIA

• Dussiot M, Maciel TT, Fricot A, Chartier C, Negre O, Veiga J, Grapton D, Paubelle E, Payen E, Beuzard Y, Leboulch P, Ribeil JA, Arlet JB, Coté F, Courtois G, Ginzburg YZ, Daniel TO, Chopra R, Sung V, Hermine O, Moura IC. An activin receptor IIA ligand trap corrects ineffective erythropoiesis in β-thalassemia. Nat Med 2014;20(4):398-407. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24658077 )
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• Suragani RN, Cawley SM, Li R, Wallner S, Alexander MJ, Mulivor AW, Gardenghi S, Rivella S, Grinberg AV, Pearsall RS, Kumar R. Modified activin receptor IIB ligand trap mitigates ineffective erythropoiesis and disease complications in murine β-thalassemia. Blood. 2014 Jun 19;123(25):3864-72. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24795345 )