ITP primaria – Approfondimento e novità nell’uso degli agonisti del recettore della trombopoietina (TPO-ra)
8 Maggio 2019
7-9 ottobre 2019, Roma – 47° Congresso Nazionale SIE 2019
9 Maggio 2019

You need to login or register to bookmark/favorite this content.

Le complicanze infettive sono state da sempre tra le principali cause di morbidità e mortalità nei pazienti affetti da LLC (Kjellander C et al, 2016; Montserrat E et al, 2006). Gli studi effettuati tra gli anni ‘70 e ‘90 riportavano una mortalià complessiva per infezioni del 30-50%; studi numericamente significativi su pazienti con diagnosi più recente saranno disponibili nei prossimi (Kjellander C et al, 2016).
Le infezioni più comuni sono quelle delle vie urinarie, delle vie respiratorie e della cute; gli agenti più spesso implicati sono Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Haemophilus influenzae, E.coli, con percentuali elevate di pazienti che sviluppano infezioni maggiori e sepsi (Francis et al, 2006; Randhawa JK e Ferrajoli A, 2016). Uno studio retrospettivo svedese (Kjellander C et al, 2016) ha rilevato che i patogeni più frequentemente implicati nelle infezioni ematiche sono E. coli, S. pneumoniae, P. aeruginosa, S. aureus, e Viridans streptococci. Patogeni contaminanti sono Micrococcus spp., Corynebacterium spp., Bacillus spp., Proprionibacterium acnes (Kjellander C et al, 2016). Complicanze infettive frequenti nei pazienti con LLC in terapia con anticorpi monoclonali (mAb) sono l’Herpes zoster e le riattivazioni di HBV (Riedell P e Carson KR, 2014). Case reports, case series e studi osservazionali rivelano un nuovo spettro di infezioni nei pazienti affetti da LLC trattati con i nuovi farmaci (Williams AM et al, 2018; Chamilos G et al, 2018; Brown JR, 2018) tra cui le infezioni opportunistiche da Aspergillus spp (Williams AM et al, 2018; Chamilos G et al, 2018), Cryptococcus neoformans (Baron M et al, 2017), Mucor (Pouvaret A et al, 2019) e Fusarium spp. Polmoniti gravi da Pneumocystis jirovecii (Kreiniz N et al, 2018) e Citomegalovirus (CMV) sono un problema emergente, al pari delle infezioni fungine.

 

Patogenesi

La patogenesi dell’aumentato rischio infettivo nei pazienti con LLC è multifattoriale: entrano in gioco fattori legati alla malattia, fattori legati all’ospite e alle terapie specifiche effettuate. Una disfunzione immunitaria intrinseca sia a carico della via umorale che di quella cellulo-mediata (Castoldi G e Liso V, 2013) è potenziata da una immunosoppressione indotta dalle terapie citotossiche che colpiscono anche le cellule non patologiche del sistema immunitario.
Soprattutto negli stadi avanzati i pazienti sono soggetti ad infezioni recidivanti a causa della neutropenia in parte legata all’infiltrazione linfoide midollare, in parte ai moderni approcci terapeutici e/o al trattamento radiante (Castoldi G e Liso V, 2013). La splenectomia o l’irradiazione splenica (oggi desueta) con secondario iposplenismo, talora effettuate per complicanze della LLC quali l’anemia emolitica autoimmune, la piastrinopenia, l’ipersplenismo o la splenomegalia sintomatica, si associano ad un aumentato rischio di infezioni da microrganismi capsulati (nel 90% dei casi Streptococcus spp.) e da parassiti intraeritrocitari. La cosiddetta “Overwhelming post-splenectomy infection” è una rara emergenza medica (Kjellander C et al, 2016).

 

Alterazioni intrinseche del sistema immunitario

La LLC è caratterizzata da una profonda disregolazione immunitaria.

  • Alterazioni dell’immunità cellulare: fin dagli anni ’60 nei pazienti affetti da LLC è stata evidenziata un’alterazione dell’immunità cellulare con una risposta ritardata al test cutaneo per la tubercolina (Miller DG et al, 1961). Le anomalie delle cellule T sono state evidenziate sia in modelli pre-clinci sia in campioni di cellule di pazienti ed è risultato evidente che le cellule T nel contesto della LLC sono responsabili di una disfuzione immunologica e di complicanze immuni (Maharaj K et al, 2017). I pazienti presentano un deficit del numero e della funzione T cellulare, un’anomala distribuzione delle sottopopolazioni di cellule T e una maggiore espressione di checkpoints immunologici (Palma M et al, 2017). Le cellule patologiche di LLC, inoltre, sembrano inibire la normale interazione delle cellule B e T, entrando in competizione per il segnale da contatto con le cellule T-helper e inibendo l’attivazione delle normali cellule B mediata dal CD40. Anche le cellule dendritiche dei pazienti con LLC risultano alterate: presentano processi dendritici più polarizzati, una maturazione incompleta, una minor espressione di antigeni HLA di classe I e II rispetto alla popolazione sana e assenza di espressione del CD38. Hanno una minor capacità di rilasciare IL-12 e inducono la differenziazione dei soli linfociti in grado di produrre IL-10 (Randhawa JK e Ferrajoli A, 2016). Foà e colleghi (Foà R et al, 1986; Foà R et al, 1990) hanno dimostrato che anche l’attivazione delle cellule NK è soppressa nei pazienti con LLC.
  • Deficit della funzione fagocitaria: nei pazienti affetti da LLC sono stati descritti anche deficit nella funzione fagocitaria di neutrofili e monociti, carenti di lisozima, mieloperossidasi e beta-glucuronidasi (Randhawa JK e Ferrajoli A, 2016).
  • Alterazioni del sistema del Complemento: sono stati riscontrati livelli minori di componenti sieriche del Complemento rispetto a soggetti sani, sia nella via classica che nella via alternativa, soprattutto nelle fasi avanzate della malattia (Randhawa JK e Ferrajoli A, 2016).
  • Ipogammaglobulinemia: in circa l’85% dei pazienti è presente una ipogammaglobulinemia (deficit di IgG, di sottoclassi IgG, IgA e più raramente IgM) la cui gravità correla con lo stadio e la durata della malattia. I pazienti con minori livelli di immunoglobuline IgG e IgA presentano sopravvivenza ridotta, ma non sempre è evidente una correlazione tra i livelli di immunoglobuline e l’incidenza di infezioni (Visentin A et al, 2015). Si parla di infezioni ricorrenti se si sono verificati 3 o più episodi infettivi nei precedenti tre anni; si parla di infezioni significative in caso di sepsi, urosepsi, infezioni delle basse vie respiratorie, infezioni ricorrenti di seni o bronchi, necessità di antibiotici endovena. Freeman e colleghi hanno rilevato che la prevalenza di deficit di IgG in 150 pazienti affetti da LLC era maggiore di quella di infezioni clinicamente significative. Il deficit delle sottoclassi IgG3 e IgG4 era l’unico che si associava ad un rischio di infezioni clinicamente significative (Freeman JA et al 2013). Allo sviluppo dell’ipogammaglobulinemia contribuiscono molteplici meccanismi, non ancora del tutto chiari (Randhawa JK e Ferrajoli A, 2016; Friman V et al, 2016). Attraverso l’interazione Fas/Fas ligando le cellule leucemiche possono inibire la produzione anticorpale da parte delle plasmacellule midollari. Inoltre, nel sangue periferico dei pazienti con LLC, è presente una popolazione di cellule B in grado di produrre anticorpi, numericamente ridotta rispetto ai controlli sani. In vitro le cellule T e NK dei pazienti con LLC determinano una diminuzione della secrezione anticorpale da parte delle cellule B attivate di donatori sani. Inoltre una popolazione espansa di cellule T CD30+ comunemente riscontrata nei pazienti affetti da LLC inibisce lo switch di isotipo da IgG a IgA, anche nelle cellule B non clonali (Sun C et al, 2015).

 

Effetto delle terapie sul sistema immunitario

Il deficit immunitario intrinseco della LLC è potenziato dalle terapie. Il tasso di infezioni sucessive a un trattamento può essere utilizzato per valutare l’effetto immunosoppressivo del trattamento stesso. L’eziologia di una infezione dovrebbe essere riportata e categorizzata in base all’agente eziologico (batterica, virale, fungina) e come provata o probabile. La gravità dell’infezione dovrebbe essere quantificata come minore (richiedente una terapia antimicrobica orale o una sola cura sintomatica), maggiore (richiedente l’ospedalizzazione e una terapia antimicrobica sistemica) o fatale (morte come risultato di una infezione) (Hallek M et al, 2018). Il monitoraggio delle infezioni legate ai trattamenti è un importante obiettivo nel miglioramento della gestione clinica del paziente con LLC (Kjellander C et al, 2016).

  • Agenti alchilanti e analoghi delle purine: il clorambucil, utilizzato per anni nella terapia della LLC, si associava prevalentemente ad infezioni batteriche, soprattutto respiratorie, meno comunemente ad infezioni fungine, soprattuto nei pazienti molto pre-trattati. La riattivazione di una epatite B è stata riconosciuta come potenziale complicanza della terapia con clorambucil, steroidi e antracicline (Riedell P e Carson KR, 2014). La fludarabina, la cladribina e la pentostatina sono agenti noti per indurre anomalie nelle cellule T. I regimi a base di fludarabina determinano una diminuzione profonda delle cellule CD4+ e CD8+. Inoltre gli analoghi delle purine inducono neutropenia. Le infezioni più comuni associate a tali farmaci sono batteriche (Micobatteri, Nocardia, Listeria), fungine (Candida e Aspergillo), P. jirovecii, Cryptococcus e infezioni virali (CMV, VZV, HSV). Il rischio è aumentato dalla concomitante terapia steroidea. Il declino dei CD4+ avviene precocemente e può durare fino a 2 anni dal completamento della chemioterapia. Il tasso di infezione da HBV sembra basso nei pazienti con età inferiore ai 65 anni trattati in prima linea con regimi a base di fludarabina, per i quali non è necessario un monitoraggio o una profilassi di routine (Eichhorst BF et al, 2007; Hallek M et al, 2018). La bendamustina è un altro agente che causa prolungata deplezione delle cellule CD4+ e CD8+ aumentando il rischio di infezioni opportunistiche nei pazienti con LLC (Randhawa JK e Ferrajoli A, 2016). Una Nota Informativa Importante AIFA di Giugno 2017 ha richiamato l’attenzione sull’incremento di mortalità verificatosi in alcuni recenti studi clinici in cui la bendamustina era utilizzata in associazione con altri farmaci (in particolare rituximab) o al di fuori delle indicazioni autorizzate. Gli eventi tossici gravi e fatali sono stati causati principalmente da infezioni batteriche (sepsi, polmoniti), opportunistiche (P. jirovecii), VZV e CMV; si sono verificate riattivazioni di HBV, alcune con insufficienza epatica acuta ed esito fatale.
  • Terapia con anticorpi monoclonali (mAb): rituximab, ofatumumab e obinutuzumab sono i mAb anti-CD20 disponibili in commercio; molti altri sono attualmente in studio (Korycka-Wołowiec A et al, 2017). Il rituximab causa una deplezione delle cellule B con un aumento del rischio di infezioni virali già dopo 3 giorni dalla somministrazione e un recupero lento in 9-12 mesi. Il rischio di infezioni gravi rimane elevato durante i primi 2 anni di remissione ed è maggiore se il rituximab è stato somministrato in regimi contenenti fludarabina come FCR (fludarabina, ciclofosfamide, rituximab) (Tam CS et al, 2008). Sono stati riportati anche casi di neutropenia severa tardiva, di natura verosimilmente autoimmune, più difficilmente dovuta ad un effetto di tossicità diretta (Randhawa JK e Ferrajoli A, 2016). L’uso di alemtuzumab (antiCD52) è oggi sempre più raro (Korycka-Wołowiec A et al, 2017). Il CD52 è un antigene espresso sulla superficie dei linfociti in tutti gli stadi di maturazione. Alemtuzumab è associato a riduzione delle cellule B, T e NK e a neutropenia severa con aumentato rischio di infezioni (Kjellander C et al, 2016) anche per molti mesi dopo il termine del trattamento (Randhawa JK e Ferrajoli A, 2016). A seguito dell’uso di Alemtuzumab sono state riportate riattivazioni di CMV, Herpes zoster, infezioni opportunistiche da P. jirovecii, Aspergillo, Listeria meningitis e casi di Rhinocerebral mucormycosis. La riattivazione di una epatite B è stata riconosciuta come potenziale complicanza sia della terapia con rituximab che con alemtuzumab. Si tratta di riattivazioni che frequentemente richiedono l’interruzione della terapia e possono comportare un ricovero in terapia intensiva, risultando anche fatali. Le riattivazioni si sono verificate per lo più in pazienti non sottoposti a screening per i virus epatitici prima della terapia e che non hanno effettuato profilassi antivirale (Randhawa JK e Ferrajoli A, 2016). Sono state descritte anche riattivazioni tardive di epatite B occulta, dopo più di un anno dal completamento della terapia (Dominguez N et al, 2015). La terapia con rituximab e con i nuovi mAb anti-CD20 è stata associata anche a leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), una rara infezione demielinizzante del sistema nervoso centrale causata da JC-virus (Friman V et al, 2016); le infezioni da JC-virus dovrebbero sempre essere escluse in presenza di sintomi neurologici non chiari (Hallek M et al, 2018).

 

Effetto dei nuovi farmaci sul sistema immunitario

Il regime FCR è considerato il gold standard del trattamento nei pazienti giovani e fit, in particolare in presenza di geni IGHV mutati. La maggior parte dei pazienti con LLC ha però più di 60 anni, non è fit e presenta una o più comorbidità. Per questi pazienti, particolarmente a rischio di infezioni, i nuovi farmaci, che agiscono su vie chiave per la sopravvivenza delle cellule patologiche, si stanno dimostrando superiori alla chemioimmunoterapia, grazie ad una loro maggiore specificità, ad una verosimile minore tossicità anche a lungo termine, e ad un miglioramento della qualità di vita (Chamilos G et al, 2018; Brown JR et al, 2016; Piggin A et al, 2017; Vitale C et al, 2017; de Weerdt I et al, 2017). In realtà, l’uso di tali farmaci non ha ridotto in modo significativo il tasso di infezioni, che rimane alto in tutti gli stadi di malattia, compresi i periodi liberi da trattamento (Williams AM et al, 2018).

  • Ibrutinib (PCI-32765): Ibrutinib è stato il primo inibitore di chinasi (appartenente alla classe small molecule kinase inhibitors, SMKIs) approvato dalla FDA (a Febbraio 2014) per la LLC (Lamanna N et al, 2016). Ibrutinib è stato utilizzato con successo anche nel trattamento di altre neoplasie linfoproliferative quali il infoma a cellule mantellari, la macroglobulinemia di Waldenstrom, il linfoma diffuso a grandi cellule B, il linfoma primitivo del sistema nervoso centrale (Chamilos G et al, 2018). E’ un inibitore orale irreversibile della Bruton Tyrosine Kinase (BTK) – proteina che agisce a valle del B-cell Receptor (BCR) – e della IL-2-inducible Kinase (ITK) (Giridhar KV et al, 2017). L’inibizione di ITK attenua le risposte Th2 a seguito della stimolazione del T-cell Receptor. Ciò sembra potenziare la risposta immunitaria antitumorale con aumento della proporzione dei Th1 e diminuzione delle cellule T regolatorie, già durante i primi sei mesi di trattamento (Niemann CU et al, 2016; Podhorecka M et al, 2017; Maharaj K et al, 2017).
    Il ruolo essenziale di BTK nella maturazione delle cellule B e nella produzione delle immunoglobuline è dimostrato dalle mutazioni germinali con perdita di funzione di BTK che causano l’immunodeficienza primitiva Agammaglobulinemia X-linked (XLA), caratterizzata da assenza di cellule B, profonda ipogammaglobulinemia e aumentata suscettibilità a infezioni batteriche ed enterovirali, ma non infezioni fungine (Baron M et al, 2017). Dai primi studi con ibrutinib, è stato ipotizzato che l’inattivazione acquisita di BTK durante il trattamento con ibrutinib risultasse in una immunodeficienza meno grave di quella della XLA (Byrd JC et al, 2013). Data la rilevanza clinica della ipogammaglobulinemia nella LLC, alcuni trial clinici hanno monitorato i livelli di immunoglobuline nei pazienti in trattamento con ibrutinib (Sun C et al, 2015). E’ stato osservato un incremento delle IgA, un livello stabile di IgG nei primi 6 mesi e successivamente una loro diminuzione (Brown JR, 2018), e un aumento transitorio delle IgM (Yel L, 2010). La diminuzione delle IgG che emerge solo dopo trattamenti prolungati, al momento, non sembra avere un impatto negativo, ma poiché ibrutinib può essere somministrato indefinitamente è necessario un maggiore follow-up per determinare le conseguenze a lungo termine dell’inibizione di una via chiave della maturazione B cellulare. Durante il trattamento con ibrutinib è stato osservato inoltre un incremento degli anticorpi policlonali, che suggerisce una ricostituzione dell’immunità B cellulare (Brown JR, 2018). Questo fenomeno potrebbe essere analogo all’emergenza di cellule B policlonali nei soggetti affetti da Agammaglobulinemia X-linked (Sun C et al, 2015).
    BTK è espressa non solo nei linfociti B ma anche nei monociti, nei macrofagi e nei neutrofili. La via del segnale di BTK regola lo sviluppo di una serie di funzioni delle cellule mieloidi, tra cui la chemotassi, l’adesione, la transmigrazione, la produzione di specie reattive dell’ossigeno, la risposta citochinica e l’attivazione dell’inflammasoma. E’ stato dimostrato che BTK gioca un ruolo importante nella funzione dei macrofagi, compresa la fagocitosi e il killing fungino (Baron M et al, 2017). L’immunità nei confronti di Aspergillo è in parte mediata dal Toll signaling, e TLR9 attiva BTK. BTK è parte dell’inflammasoma, a sua volta implicato nell’immunità anti-Aspergillo. In uno studio di Lionakis et al. (Lionakis MS et al, 2017), topi knockout per BTK e wild-type venivano infettati con Aspergillus, e i primi avevano una significativa maggiore mortalità, suggerendo che BTK è necessaria per il controllo immune nei confronti di Aspergillus. Più recentemente è stato dimostrato che topi immunodeficienti con mutazione di BTK erano incapaci di contenere l’infezione di C. neoformans nei polmoni, con ridotta fagocitosi da parte dei macrofagi, infezione polmonare progressiva e disseminazione al cervello (Baron M et al, 2017). Inoltre, una aumentata suscettibilità a Pneumocystis jirovecii è stata osservata nei topi con deficit di BTK. E’ plausibile che ibrutinib, con il suo effetto diretto su BTK e altri suoi possibili effetti off-target su chinasi importanti per la funzione dei linfociti T CD4 (Maharaj K et al, 2017), influenzi l’asse cellule T-macrofagi importante nella patogenesi della criptococcosi e delle infezioni da Pneumocystis jirovecii (Chamilos G et al, 2018), ma sono necessarie ulteriori valutazioni precliniche sugli effetti immunosoppressori degli inibitori delle chinasi (SMKIs), cross-validazione su modelli murini knockout e studi sull’uomo.
    Nei trial clinici condotti su pazienti relativamente giovani, ibrutinib è risultato ben tollerato (Brown JR, 2018). Con la diffusione del suo utilizzo clinico su larga scala, sta emergendo il suo profilo di eventi avversi, più complesso di quello inizialmente previsto. Report di comunità hanno permesso di stimare un tasso di discontinuazione del 40% nel primo anno di terapia. Le infezioni – in particolare le polmoniti – sono state, in realtà, frequenti anche nei trial clinici, con polmoniti di grado 3 nel 25% e infezioni di grado 3 nel 51% dei pazienti recidivati/refrattari nello studio di fase 1b di Byrd et al (Byrd JC et al, 2013). Il tasso di infezioni sembra ridursi alla metà dopo 6 mesi di terapia, ma quello che potrà succedere dopo molti anni di trattamento rimane ignoto (Brown JR, 2018). Il rischio infettivo è maggiore per i pazienti recidivati/refrattori dopo chemioimmunoterapia (CIT) trattati con ibrutinib, per la persistenza dell’effetto immunosoppressivo della CIT e per una limitata capacità di ibrutinib di migliorare l’immunodeficienza intrinseca e legata alla terapia dei pazienti affetti da LLC (Williams AM et al, 2018). Varughese et al. (Varughese T et al, 2018) hanno cercato di definire lo spettro delle infezioni gravi associate ad ibrutinib, prendendo in considerazione le cartelle cliniche elettroniche di quasi 400 pazienti con neoplasie linfoproliferative che avevano ricevuto ibrutinib per un periodo di 5 anni tra il 2012 e il 2016 al Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Infezioni gravi si sono verificate nell’11,4% dei pazienti, soprattutto nel primo anno di terapia. Infezioni batteriche invasive si sono verificate nel 53,5% dei pazienti e infezioni fungine invasive (invasive fungal infections, IFI) nel 37,2% dei pazienti. La maggior parte dei pazienti che sviluppava una IFI durante il trattamento con ibrutinib (62,5%) non presentava i classici fattori di rischio per le infezioni fungine (trapianto di cellule staminali emopoietiche, neutropenia profonda prolungata, linfopenia, terapia steroidea). Le infezioni sono risultate fatali nel 14% dei pazienti. Le infezioni opportunistiche spesso si sono presentate con manifestazioni atipiche associate ad una aumentata mortalità (Chamilos G et al, 2018; Brown JR, 2018).
    In un report di Peri et al (Peri AM et al, 2018) è stato descritto un caso di un paziente giovane (57 anni), fumatore, affetto da LLC plurirecidivata da 10 anni, già trattato con chemioterapia (FCR e successivamente ciclofosfamide e rituximab) e terapia steroidea prolungata per una piastrinopenia immune; dopo 4 settimane di terapia con ibrutinib il paziente ha sviluppato una aspergillosi invasiva con coinvolgimento polmonare e del sistema nervoso centrale. La terapia steroidea è fortemente associata allo sviluppo di micosi invasive, ma con un effetto dose dipendente e, in particolare, al dosaggio di prednisone 1mg/kg/die utilizzato per le complicanze autoimmuni il rischio di aspergillosi invasiva dovrebbe essere minore. E’ possibile quindi che proprio la terapia con ibrutinib aumenti il rischio di IFI, in considerazione del ruolo di BTK nella risposta innata ad Aspergillo (Lionakis MS et al, 2017; Peri AM et al, 2018). Un altro case report (Arthurs B et al, 2017) ha descritto un caso di aspergillosi polmonare invasiva in un paziente in terapia con ibrutinib in assenza di neutropenia o di altre terapie concomitanti quali steroidi o rituximab. Una valutazione retrospettiva (Ghez D et al, 2018) ha permesso di concludere che ibrutinib può essere associato a IFI precoci (mediana di trattamento 3 mesi) con frequente localizzazione al sistema nervoso centrale. Una complessa immunodeficienza riguardante sia il sistema immunitario innato che adattativo può essere all’origine della propensione per le IFI associate ad ibrutinib (Chamilos G et al, 2018); lo stadio di malattia, l’età e le comorbidità, l’esposizione ambientale ai conidi, l’effetto di altre terapie associate (in particolare la terapia steroidea) e delle interazioni tra farmaci, le caratteristiche farmacogenetiche del paziente che influenzano il metabolismo di ibrutinib, e una propensione genetica del paziente alle infezioni fungine definiscono uno “stato netto di immunosoppressione”. E’ fondamentale un aumento della sorveglianza per l’individuazione precoce e la notifica alla comunità medica dei casi di IFI sia nei trial che nella realtà clinica. E’ importante discriminare in modo chiaro le IFI dagli episodi di sepsi o altre infezioni batteriche per la diversa storia naturale e la diversa prognosi. E’ stato descritto anche un caso di coinfezione fungina tra aspergillosi invasiva cerebrale e mucormicosi renale, diagnosticata su biopsia tissutale in un paziente in terapia con ibrutinib da 6 mesi, e un caso di polmonite dovuto a concomitante aspergillosi invasiva e mucormicosi con emorragia polmonare (Kreiniz N et al, 2018). Brown JR (Brown JR, 2018) ha riportato un caso di mucormicosi invasiva associata a trombosi di entrambi i seni cavernosi. E’ stato descritto anche un caso di mucormicosi cutanea successiva un episodio di penfigoide bolloso grave (Stein MK et al, 2018) trattata con amfotericina B e successivamente con posaconaziolo con risoluzione dell’infezione. Baron et al (Baron M et al, 2017) hanno descritto un caso di meningoencefalite aspergillare e un caso di meningoencefalite criptococcica in pazienti in trattamento con ibrutinib in assenza di neutropenia o terapia steroidea. Sono stati descritti (Stankowicz M et al, 2017) due casi di meningoencefalite criptococcica in due pazienti con LLC in terapia con ibrutinib, ricoverati il primo per polmonite e sinusite acuta e il secondo per polmonite e fibrillazione atriale, entrambi trattati con terapia steroidea per anemia emolitica autoimmune. Anche la protezione nei confronti delle infezioni da criptococco è dovuta ad una intricata interazione tra i due bracci dell’immunità e rimane da indagare se la LLC in sé o la terapia con SMKIs predispongano in modo indipendente alle infezioni da criptococco (Abid MB et al, 2019).
    Durante la terapia con ibrutinib si sono verificate anche polmoniti gravi life-threatening (Kreiniz N et al, 2018). Ibrutinib può anche causare una polmonite infiammatoria (pneumonitis) responsiva al cortisone, riportata in una piccola serie di casi e riscontrata occasionalmente nella pratica clinica. In questi casi le biopsie polmonari hanno dimostrato una polmonite organizzante e una infiammazione interstiziale o granulomi senza la presenza di microorganismi (Mato AR et al, 2016, Brown JR, 2018). La polmonite infiammatoria può poi complicarsi con una infezione secondaria. Un report recente ha dimostrato un aumentato rischio di polmonite da Pneumocystis jirovecii (Pneumocystis jirovecii pneumonia, PJP) (Ahn IE et al, 2016) in pazienti con una mediana di trattamento di 6 mesi. La presentazione clinica può comprendere infiltrati polmonari asintomatici, tosse cronica, dispnea. La diagnosi è spesso tardiva. E’ interessante notare che tutti i pazienti al momento della diagnosi presentavano una conta delle cellule T CD4+ >500/mL e IgG >500 mg/dL. Tutti i casi erano di grado ≤2 e si sono risolti con terapia orale. La mancanza di correlazione con la conta dei CD4 e il livello di IgG suggerisce che la suscettibilità alla PJP possa essere proprio legata all’inibizione di BTK. Una serie di casi di PJP associate all’uso di ibrutinib è stata sottoposta all’attenzione dell’FDA, in particolare al FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) (Lee R et al, 2017). Data la gravità dell’andamento clinico di questi casi, dovrebbe esserci un cambiamento significativo nella sorveglianza e nella profilassi dei pazienti in ibrutinib o altri SMKIs. L’eziologia delle polmoniti da ibrutinib è multifattoriale: coinvolge fattori legati all’ospite, aspetti di tossicità legata al farmaco, e infezioni. I pazienti in cui si sospetta una polmonite devono essere indagati con attenzione per arrivare ad una diagnosi precisa e tempestiva. Ulteriori studi sono necessari per capire quali pazienti sono a maggior rischio di sviluppare complicanze polmonari (Kreiniz N et al, 2018).
    Chan et al (Chan TSY et al, 2017) hanno riportato un caso di infezione da Fusarium solani in un paziente con LLC plurirecidivata in trattamento con ibrutinib da 6 settimane. L’infezione si era manifestata con febbre e lesioni cutanee. Fusarium spp. sono muffe ialine ubiquitarie distribuite nel suolo, nelle piante e nelle acque; possono determinare infezioni gravi nel paziente immunocompromesso. L’infezione può essere superficiale (cheratite fungina, onicomicosi) o invasiva (sinusite, polmonite) e disseminata. Nei pazienti con malattie ematologiche è in genere invasiva e disseminata. Fattori di rischio importante sono la neutropenia e i difetti dell’immunità T cellulare.
    Ulteriori studi epidemiologici prospettici sono necessari per determinare il reale rischio di IFI e di PJP nei pazienti trattati con ibrutinib. E’ auspicabile che la lezione imparata con ibrutinib, inizialmente considerato un farmaco meno immunosoppressivo di altre terapie classiche per la LLC, apra la strada a nuove strategie preventive e aumenti la nostra capacità di comprendere le sfumature complesse dell’immunopatogenesi delle malattie opportunistiche nell’uomo (Chamilos G et al, 2018).
    Nei pazienti in terapia con ibrutinib sono stati riportati casi di riattivazione di HBV(de Weerdt I et al, 2017; de Jésus Ngmoma P et al, 2015), ma non casi di insufficienza epatica fulminante. La Nota Informativa Importante AIFA del 17/07/2017 raccomanda che, prima di iniziare il trattamento, i pazienti siano sottoposti ai test per la ricerca di infezione da HBV e in caso di positività sierologica siano consultati medici esperti epatologi/infettivologi per un monitoraggio e una gestione in accordo con gli standard clinici locali, per prevenire la riattivazione di HBV. Sono stati descritti anche casi di riattivazioni di VZV, nonostante la profilassi antivirale, mentre assai rari sono i casi di Zoster disseminato con coinvolgimento viscerale (Giridhar KV et al, 2017).
  • Nuovi promettenti farmaci appartenenti alla medesima classe di ibrutinib, con minor effetti collaterali, sono acalabrutinib (ACP-196) e BGB-3111. Il loro effetto a lungo termine sul sisema immunitario e sul rischio infettivo non è ancora valutabile (Molica S, 2017).
  • Idelalisib (GS-1101; precedentemente CAL101): Idelalisib è un potente inibitore orale selettivo della chinasi PI3 isoforma delta (PI3Kd) espressa nelle cellule linfoidi e coinvolta nella determinazione del fenotipo patologico. Si tratta del secondo inibitore con azione sulla via del BCR approvato dalla FDA nella LLC pretrattata (in associazione con rituximab, nel Luglio 2014) (Lamanna N et al, 2016). I risultati intermedi di 3 studi randomizzati di fase III (GILEAD 312-0123/NCT01980888; GILEAD 313-0124/NCT01732913; GILEAD 313-0125/ NCT01732926) che indagavano l’aggiunta di idelalisib a terapie standard di prima linea nella LLC e nei Linfomi Indolenti/Linfoma a piccoli linfociti recidivati (Gilead Safety Database, Foster City, CA, USA) hanno mostrato un aumento del numero degli eventi avversi gravi e dei decessi associati a infezioni nel braccio trattato con idelalisib rispetto al gruppo placebo (7,4% vs 3,5%). L’eccesso di mortalità è stato principalmente causato da infezioni, tra cui P. jirovecii e CMV ed eventi respiratori alcuni dei quali connessi ad infezioni (de Weerdt I et al, 2017). Un meccanismo possibile alla base della maggiore suscettibilità alle infezioni virali e batteriche indotta da idelalisib potrebbe essere l’inibizione di PI3Kd nei linfociti citotossici con conseguente inibizione della loro proliferazione e della produzione di citochine (Giridhar KV et al, 2017). Questi risultati hanno portato all’interruzione da parte dell’FDA nel 2016 dei trial registrativi randomizzati che valutavano il medicinale in associazioni terapeutiche o in popolazioni di pazienti non precedentemente autorizzate (in prima linea e in pazienti con delezione di 17p o mutazione di TP53). Con Nota Informativa Importante del 23/03/2016, l’AIFA ha stabilito misure precauzionali da seguire all’atto della prescrizione di idelalisib: i pazienti devono essere informati del rischio di infezioni gravi e/o fatali; il trattamento non deve essere iniziato in presenza di infezioni sistemiche; la profilassi per P. jirovecii deve essere somministrata a tutti i pazienti per tutta la durata del trattamento; i pazienti devono essere monitorati per eventuali segni e sintomi respiratori e invitati a segnalarli tempestivamente; deve essere condotto uno screening clinico e di laboratorio regolare per l’infezione da CMV e il trattamento deve essere interrotto in presenza di infezioni o viremia; la conta assoluta dei neutrofili (CAN) deve essere monitorata almeno ogni 2 settimane per i primi 6 mesi e almeno ogni settimana nei pazienti con CAN <1.000/mm3. Il Comitato per la valutazione dei rischi per la farmacovigilanza (PRAC) dell‘EMA ha completato quindi la Revisione di idelalisib, diffusa tramite Comunicato sul sito AIFA a partire da Luglio 2016. Sono stati confermati i benefici del medicinale, superiori ai suoi rischi nel trattamento della LLC; è stato confermato anche il rischio di gravi infezioni da P. jirovecii, per cui il PRAC raccomanda una profilassi antibiotica durante il trattamento e fino a 2-6 mesi dopo la sua interruzione. Il PRAC ha concluso che idelalisib può ancora essere iniziato, in combinazione con rituximab, in pazienti con LLC che hanno ricevuto un trattamento precedente, come anche in pazienti precedentemente non trattati con delezione 17p o mutazione di TP53, ma solo se non possono essere impiegati trattamenti alternativi e a condizione che siano seguite le misure concordate per prevenire l’infezione. In Italia l’indicazione terapeutica di idelalisib nella LLC è quindi in associazione con rituximab in pazienti che hanno ricevuto almeno una terapia precedente o in prima linea se è presente del17p/mutazione di TP53. Ciò è particolarmente importante poiché l’associazione idelalisib+rituximab migliora la sopravvivenza nei pazienti con LLC recidivata, indipendentemente dalla presenza di anomalie genetiche ad alto rischio.
  • Altri inibitori di PI3K sono in fase avanzata di sviluppo clinico. Duvelisib (IPI-145) è un inibitore di PI3K delta e gamma. Umbralisib (TGR-1202) è un inibitore di PI3K delta di ultima generazione che sembra essere associato a un minor rischio di transaminite rispetto agli altri inibitori (Lamanna N et al, 2016).
  • Fosfamatinib è un inibitore orale della SYK in corso di valutazione clinica (trial di fase I/II), (Friedberg JW et al, 2010). Eventi avversi limitanti l’impiego di fosfamatinib sono rappresentati dalla neutropenia, dalla trombocitopenia e dalla diarrea. Altri inibitori di SYK, come entospletinib, sono in corso di valutazione preclinica ed in studi clinici. Il follow up dei pazienti metterà in luce il possibile verificarsi di eventi avversi infettivi.
  • Terapie di associazione: l’associazione dei nuovi farmaci con mAb anti-CD20 è promettente. In alcuni studi sembra però che ibrutinib possa inibire la citotossicità anticorpo dipendente (ADCC) delle cellule NK mediata da ITK, limitando così l’efficacia diretta degli anticopri anti-CD20 (Molica S, 2017). Non sono state identificate tossicità significative per la combinazione di ibrutinib con bendamustina-rituximab (BR) in pazienti con LLC pretrattati (Chanan-Khan A et al, 2016; de Weerdt I et al, 2017). Zelenetz e colleghi (Zelenetz AD et al, 2017) hanno valutato in un trial randomizzato di fase 3 l’associazione idelalisib-BR versus BR. La terapia di combinazione ha ridotto il rischio di progressione e morte rispetto a BR nei pazienti con LLC recidivata/refrattaria. All’inizio del trial non era stata proposta una profilassi di routine per P. jirovecii né il monitoraggio di CMV, successivamente resi obbligatori durante la terapia con idelalisib per l’aumentato rischio infettivo registrato nel braccio di combinazione, forse anche a causa della maggiore durata di esposizione al farmaco. Gli sforzi futuri dovranno essere diretti alla riduzione del rischio infettivo, massimizzando al tempo stesso il beneficio terapeutico di idelalisib.
  • Venetoclax (ABT-199): Venetoclax è un inibitore selettivo della proteina antiapoptotica BCL-2 (Lamanna N et al, 2016). E’ stato studiato da solo o in combinazione con rituximab (Seymour JF et al, 2017) in pazienti recidivati refrattari, con ottimi risultati in termini di efficacia e un livello non elevato di eventi avversi infettivi gravi (neutropenia febbrile, infezioni delle basse vie respiratorie, polmonite). Nello studio di fase 1b di Seymour e colleghi (Seymour JF et al, 2017) non tutti i pazienti avevano ricevuto una profilassi per i lieviti, P. jirovecii, HSV. Le infezioni severe sono state causate da H. influenzae, influenza A, parainfluenza 3, C. difficile e rotavirus. Non si sono osservati eventi infettivi di grado 4.
  • Nuove combinazioni terapeutiche: la sfida di oggi è quella di individuare efficaci combinazioni di nuovi farmaci con tossicità non sovrapponibili. Venetoclax potrebbe essere combinato con ibrutinib; ibrutinib associato a lenalidomide, dato il ruolo degli immunomodulatori nella regolazione della funzione T-cellulare (Molica S, 2017). Anche l’intervento farmacologico sull’asse PD-1/PD-L1 potrebbe contribuire a ripristinare la funzione T-cellulare nel microambiente della LLC (Palma M et al, 2017; Ding W et al, 2017). Alcuni trial clinici in corso stanno esplorando l’efficacia degli inibitori di PD-1/PD-L1 da soli o in combinazione con idelalisib o ibrutinib in pazienti affetti da LLC o da altri disordini linfoproliferativi a basso grado (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02332980). Le implicazioni immunologiche e il rischio infettivo associato a tali combinazioni dovranno essere valutati nel tempo, con grande cautela (Molica S, 2017).

 

Profilassi e terapia antimicrobica

L’uso profilattico di farmaci antimicrobici non è ben definito e varia nelle diverse linee guida (Randhawa JK e Ferrajoli A, 2016).
Inizialmente negli studi con mAb non veniva utilizzata di routine una profilassi antivirale e antimicrobica. La sorveglianza per HBV DNA e la profilassi antivirale (con lamivudina o entecavir) dovrebbe essere considerata nei pazienti HbsAg positivi or HBcAb positivi che devono ricevere terapia con mAb. I pazienti con livelli elevati di HbsAg e positività per HBV DNA dovrebbero iniziare una terapia pre-emptive prima di iniziare la terapia con mAb e sino a 6-12 mesi dalla fine del trattamento (Randhawa JK e Ferrajoli A, 2016). Le nuove linee guida dell’iwCLL (Hallek M et al, 2018) raccomandano che lo stato serologico per HBV sia valutato prima di ogni trattamento con mAb e che una profilassi antivirale venga intrapresa nei pazienti con una storia di infezione da HBV (Riedell P e Carson KR, 2014).
Per i pazienti che ricevono alemtuzumab la profilassi per il CMV, preferibilmente con valganciclovir, è raccomandata di routine (Randhawa JK e Ferrajoli A, 2016), così come la profilassi per P. jirovecii con trimetoprim-sulfametossazolo; quest’ultima va valutata caso per caso per i pazienti in terapia con FCR.
Per quanto riguarda i pazienti in terapia con ibrutinib e idelalisib ci si è basati sino ad ora su fattori di rischio individuali per effettuare una profilassi antivirale e antimicrobica (Giridhar KV et al, 2017; de Weerdt I et al, 2017). La profilassi deve comprendere aciclovir, per prevenire la riattivazione del virus Varicella Zoster (VZV) e di HSV. La Nota Informativa Importante AIFA del 23/03/2016 e la Nota Informativa Importante AIFA del 17/07/2017 riportano le raccomandazioni per minimizzare il rischio rispettivamente di infezioni gravi e fatali nei pazienti in terapia con idelalisib e di riattivazione di HBV nei pazienti in terapia con ibrutinib. Anche i pazienti che devono intraprendere un nuovo trattamento con idelalisib dovrebbero peraltro essere sottoposti a screening per l’epatite B prima di iniziare il trattamento (Buensalido JA e Chandrasekar PH, 2014).
L’approccio alla valutazione e alla gestione dei pazienti con LLC che iniziano ibrutinib deve avere come obiettivo quello di minimizzarne e gestirne la tossicità (Brown JR, 2018). Ogni paziente in terapia con ibrutinib che si presenta con il sospetto di polmonite o di infezione sistemica dovrebbe essere sottoposto ad un workup infettivologico completo, compresa anche la valutazione per le infezioni opportunistiche. La diagnosi precoce di una IFI permette di cambiare la strategia terapeutica e quindi la prognosi del paziente; le linee guida per le infezioni invasive da Aspergillo non prevedono uno screening per le localizzazioni al SNC nei pazienti asintomatici ma, in considerazione della elevata mortalità della aspergillosi localizzata al SNC, tale screening va sempre attuato secondo alcuni autori (Pouvaret A et al, 2019). Le linee guida, peraltro, raccomandano la biopsia di lesioni polmonari o sinusali se vi è un sospetto di lesioni cerebrali di natura fungina. Data l’elevata mortalità delle infezioni fungine e l’emergenza di infezioni fungine con localizzazioni atipiche nei pazienti in terapia con ibrutinib, il principio della parsimonia nelle indagini diagnostiche potrebbe non essere vincente  in questo contesto (Pouvaret A et al, 2019).
In genere, se un paziente si presenta con febbre di nuova insorgenza ed è ospedalizzato, è preferibile sospendere ibrutinib finché venga stabilita una diagnosi e il paziente non presenti un chiaro miglioramento. Nei pazienti in cui si verifica un evento infettivo in corso di terapia con ibrutinib e il farmaco viene sospeso, non è chiaro se il farmaco possa poi essere ripreso. In alcuni pazienti la ripresa di ibrutinib può portare allo sviluppo di polmonite infiammatoria ricorrente. Nella maggior parte dei pazienti che presentano una polmonite batterica tipica o polmonite virale, comunque, ibrutinib può essere ripreso una volta che il paziente sia guarito. Una eccezione è rappresentata dai pazienti che sviluppano una IFI durante la terapia con ibrutinib.
Ibrutinib ha una notevole interazione sia con il voriconazolo che con il posaconazolo. La terapia alternativa con isavuconazolo ha meno interazioni importanti con altri farmaci ma tale farmaco è stato sino ad ora meno utilizzato. In una limitata esperienza aneddotica, questi pazienti spesso hanno necessità di interrompere ibrutinib per un lungo periodo di tempo, per permettere un pieno controllo dell’infezione (Brown JR, 2018). Risulta difficile raccomandare una profilassi antifungina sistematica in tutti i pazienti, in considerazione della durata della terapia con ibrutinib e delle interazioni con il citocromo CYP3A4 da parte degli azoli (Brown JR, 2018); è necessaria però una maggiore consapevolezza riguardo al potenziale rischio di IFI dopo l’inizio della terapia con ibrutinib, soprattutto nei pazienti con fattori di rischio associati (Ghez D et al, 2018). La neutropenia deve essere considerata un fattore di rischio particolarmente importante. Devono essere evitate inoltre situazioni di rischio particolare per le infezioni fungine quali il contatto con uccelli (Baron M et al, 2017). Potrebbe essere utile effettuare il test per la ricerca dell’antigene criptococcico nei pazienti affetti da condizioni acute (Stankowicz M et al, 2017).
La profilassi per P. jirovecii per i pazienti in terapia con ibrutinib va valutata con attenzione soppesando in rischi e i benefici, in particolare in presenza di fattori di rischio che possono diminuire l’immunità T cellulare (Lee R et al, 2017). Secondo alcuni autori è preferibile effettuare di routine una profilassi per P. jirovecii in tutti i pazienti con LLC recidivata/refrattaria in terapia con ibrutinib. Per altri invece è preferibile eseguirla anche nei pazienti mai trattati che iniziano ibrutinib. Sono necessari più dati prima di effettuare raccomandazioni su larga scala (Brown JR, 2018). Senza dubbio tutti i pazienti che iniziano una terapia con ibrutinib necessitano di una gestione appropriata per diminuire il rischio e le conseguenze di infezioni maggiori. Questi pazienti richiedono un’educazione mirata sulle precauzioni da adottare per le infezioni, comprese la profilassi e le appropriate vaccinazioni e la necessità di una terapia precoce in caso di episodi infettivi (Williams AM et al, 2018).

 

Terapia di supporto con Immunoglobuline endovena (IgEV)

L’ipogammaglobulinemia (basso livello di IgG e IgA con livello variabile di IgM) è una complicanza ben nota associata alla LLC. Per quanto riguarda la terapia sostitutiva dei pazienti con LLC, ipogammaglobulinemia e storia di infezioni, 6 studi randomizzati hanno dimostrato che l’uso profilattico di immunoglobuline per via endovenosa (IgEV) diminuisce il tasso di infezioni batteriche e prolunga il tempo alla prima infezione, ma non determina differenze nella sopravvivenza o in altri parametri di outcome (Sanchez-Ramon S et al, 2016). L’efficacia di tale terapia è scarsa, i costi elevati.
Nella pratica clinica, quindi, l’uso di IgEV non può essere raccomandato di routine, ma dovrebbe essere riservato a situazioni individuali di ipogammaglobulinemia con infezioni ripetute, soprattutto nei mesi invernali, al dosaggio di 0,5 g/kg/mese (Randhawa JK e Ferrajoli A, 2016; Friman V et al, 2016; Visentin A et al, 2015).

 

Vaccinazioni

Non ci sono purtroppo studi randomizzati che dimostrino che la vaccinazione modifichi il tasso di infezioni o l’outcome delle infezioni acquisite nella LLC. In considerazione del rischio elevato di infezioni da microrganismi capsulati, negli Stati Uniti e in Europa è raccomandato che i pazienti con LLC siano vaccinati nei confronti di S. pneumoniae e H. influenzae tipo b (Hib) (Pasiarski et al, 2014). Le vaccinazioni per Pneumococco, Meningococco e Hib dovrebbero essere somministrate almeno 2 settimane prima di una splenectomia in elezione. Sono controindicate le vaccinazioni con virus vivi attenuati, quali MMR (Measles Mumps Rubella) e Zoster/Varicella (Randhawa JK e Ferrajoli A, 2016) dal momento che possono verificarsi complicanze gravi o fatali (Sanchez-Ramon S et al, 2016). La vaccinazione per l’influenza stagionale e contro H1N1 è in genere efficace e raccomandata nei pazienti con LLC data la gravità dell’impatto dell’influenza e la gravità della pandemia da H1N1 nei pazienti immunocompromessi con LLC (van der Velden AM et al, 2001). E’ in genere raccomandato effettuare le vaccinazioni prima di iniziare il trattamento (Tsigrelis C e Ljungman P, 2016). In uno studio sul vaccino influenzale in 19 pazienti in monoterapia con ibrutinib è stata messa in luce una sierocoversione nel 26% dei pazienti nei confronti di almeno un ceppo. Uno studio successivo su 13 pazienti con LLC recidivata in ibrutinib con una mediana di trattamento di 7,5 mesi non ha rilevata invece alcuna risposta al vaccino influenzale. Uno studio simile sul vaccino pneumococcico coniugato 13-valente ha rilevato che tutti e 4 i pazienti non trattati rispondevano al vaccino, mentre i 4 pazienti in terapia con ibrutinib non rispondevano; questo suggerisce che sia meglio vaccinare i pazienti prima del trattamento con ibrutinib (Brown JR, 2018). Se ciò non è possibile, è comunque preferibile vaccinare i pazienti, anche in corso di terapia con ibrutinib, dal momento che i dati sono limitati e anche una minima risposta è comunque utile (Brown JR, 2018).
I pazienti con LLC sono un gruppo noto per una risposta scadente ai vaccini polisaccaridici, ma gli studi comparativi con i vaccini coniugati sono scarsi. Uno studio di Svensson et al. (Svensson T et al, 2018) ha confrontato la risposta immune ottenuta con un vaccino pneumococcico coniugato 13-valente (PCV13), Prevenar13, con quella ottenuto con un vaccino polisaccaridico pneumococcico 23-valente (PPSV23), Pneumovax, in pazienti con LLC mai trattati; fattori predittivi negativi per la risposta alla vaccinazione sono l’ipogammaglobulinemia e una lunga durata di malattia. Entrambi i vaccini sono stati ben tollerati. Nei pazienti con LLC mai trattata l’efficacia di PCV13 in termini di risposta immune è superiore a quella di PPSV23 per la maggior parte dei serotipi comuni ai due vaccini. Pertanto, è consigliabile includere PCV13 nei programmi vaccinali contro Streptococcus pneumoniae nei pazienti con LLC e somministrarlo il più precocemente possibile durante il corso della malattia.
Alcuni studi di frontiera stanno valutando nuove strategie vaccinali basate sull’individuazione di antigeni tumorali (ad esempio il CD200) quali eccellenti candidati per lo sviluppo di vaccini antitumorali  (Zhu F et al, 2018).

 

Conclusioni

Nel 2018 l’International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (iwCLL) ha valutato e revisionato le linee guida del 2008 (Hallek M et al, 2018); è stato introdotto un breve aggiornamento sulla valutazione iniziale e sulla profilassi delle complicanze infettive prima e durante la terapia della LLC. Con l’avvento delle nuove terapie e con il prolungamento della sopravvivenza dei pazienti affetti da LLC ci si deve interfacciare con nuove sfide cliniche (Routledge DJM e Bloor AJC, 2016). Sono necessari studi prospettici per definire la terapia di supporto e la migliore profilassi antinfettiva da associare ai nuovi farmaci. Con l’evoluzione delle strategie terapeutiche per la LLC (Hallek M, 2017) anche le terapie di supporto dovranno essere adattate in modo sartoriale al singolo paziente. Vi è al tempo stesso un urgente bisogno di linee guida che non solo si basino sui risultati dei trial ma comprendano dati tratti dalla pratica clinica e tengano conto degli outcome riportati dai pazienti, sia in termini di efficacia che di tossicità (Randhawa JK e Ferrajoli A, 2016; Molica S, 2017).

 

Bibliografia

  • Abid MB, Stromich J, Gundacker ND. Is ibrutinib associated with disseminated cryptococcosis with CNS involvement? Cancer Biol Ther. 2018 Aug 27:1-3. [Epub ahead of print].
  • Ahn IE, Jerussi T, Farooqui M, et al. Atypical Pneumocystis jirovecii pneumonia in previously untreated patients with CLL on single-agent ibrutinib. Blood. 2016;128:1940-1943.
  • Arthurs B, Wunderle K, Hsu M, Kim S. Invasive aspergillosis related to ibrutinib therapy for chronic lymphocytic leukemia. Respir Med Case Rep. 2017;21:27-29.
  • Baron M, Zini JM, Challan Belval T, et al. Fungal infections in patients treated with ibrutinib: two unusual cases of invasive aspergillosis and cryptococcal meningoencephalitis. Leuk Lymphoma. 2017;58:2981-2982.
  • Brown JR, Hallek MJ, Pagel JM. Chemoimmunotherapy Versus Targeted Treatment in Chronic Lymphocytic Leukemia: When, How Long, How Much, and in Which Combination? Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2016;35:e387-98. doi: 10.14694/EDBK_159018. Review.
  • Brown JR. How I treat CLL patients with ibrutinib. Blood. 2018;131:379-386.
  • Buensalido JA, Chandrasekar PH. Prophylaxis against hepatitis B reactivation among patients with lymphoma receiving rituximab. Expert Rev Anti Infect Ther. 2014;1:151-154.
  • Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2013;369:32-42.
  • Castoldi G, Liso V. Malattie del sangue e degli organi ematopoietici, 6 ed. Mc Grow Hill, Milano, 2013, p 402-418.
  • Chamilos G, Lionakis MS, Kontoyiannis DP. Call for action: Invasive fungal infections associated with ibrutinib and other small molecule kinase inhibitors targeting immune signaling pathways. Clin Infect Dis. 2018;66:140-148.
  • Chan TSY, Au-Yeung R, Chim C et al. Disseminated fusarium infection after ibrutinib therapy in chronic lymphocytic leukaemia. Ann Hematol. 2017;96:871–872.
  • Chanan-Khan A, Cramer P, Demirkan F,et al. Ibrutinib combined with bendamustine and rituximab compared with placebo, bendamustine, and rituximab for previously treated chronic lymphocytic leukaemia or small lymphocytic lymphoma (HELIOS): a randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet Oncol. 2016 Feb;17(2):200-11.
  • de Jésus Ngoma P, Kabamba B, Dahlqvist G, et al. Occult HBV reactivation induced by ibrutinib treatment: a case report. Acta Gastroenterol Belg. 2015 Dec;78(4):424-6.
  • de Weerdt I, Koopmans SM, Kater AP, Gelder M. Incidence and management of toxicity associated with ibrutinib and idelalisib: a practical approach. Haematologica. 2017; Epub ahead of print on August 3, 2017, as doi:10.3324/haematol.2017.164103.
  • Ding W, LaPlant BR, Call TG, et al. Pembrolizumab in patients with CLL and Richter transformation or with relapsed CLL. Blood. 2017; 129(26):3419-3427.
  • Dominguez N, Manzano ML, Muñoz R, et al. Late reactivation of occult hepatitis B virus infection in a patient with chronic lymphocytic leukemia after rituximab and fludarabine-based regimen. Leuk Lymphoma. 2015 Apr;56(4):1160-3.
  • Eichhorst BF, Busch R, Schweighofer C, et al. Due to low infection rates no routine anti-infective prophylaxis is required in younger patients with chronic lymphocytic leukaemia during fludarabine-based first line therapy. Br J Haematol. 2007;136:63-72.
  • Foà R, Fierro MT, Lusso P, et al. Reduced natural killer T-cells in B-cell chronic lymphocytic leukaemia identified by three monoclonal antibodies: Leu-11, A10, AB8.28. British journal of haematology 1986;62:151-4.
  • Foà R, Fierro MT, Raspadori D, et al. Lymphokine-activated killer (LAK) cell activity in B and T chronic lymphoid leukemia: defective LAK generation and reduced susceptibility of the leukemic cells to allogeneic and autologous LAK effectors. Blood 1990;76:1349-54.
  • Francis S, Karanth M, Pratt G, et al. The effect of immunoglobulin VH gene mutation status and other prognostic factors on the incidence of major infections in patients with chronic lymphocytic leukemia. Cancer 2006;107:1023-33.
  • Freeman JA, Crassini KR, Best OG, et al. Immunoglobulin G subclass deficiency and infection risk in 150 patients with chronic lymphocytic leukemia. Leukemia & lymphoma 2013;54:99-104.
  • Friedberg JW, Sharman J, Sweetenham J, et al. Inhibition of Syk with fosfamatinib disodium has significant clinical activity in non-Hodgkin lymphoma and chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2010; 115:2578-2585.
  • Friman V, Winqvist O, Blimark C, et al. Secondary immunodeficiency in lymphoproliferative malignancies. Hematol Oncol. 2016 Sep;34(3):121-32.
  • Ghez D, Calleja A, Protin C,et al, on behalf on the French Innovative Leukemia Organization (FILO) CLL group. Early-onset invasive aspergillosis and other fungal infections in patients treated with ibrutinib. Blood. 2018;131:1955-1959.
  • Giridhar KV, Shanafelt T, Tosh PK et al. Disseminated herpes zoster in chronic lymphocytic leukemia (CLL) patients treated with B-cell receptor pathway inhibitors. Leukemia & Lymphoma. 2017. DOI:10.1080/10428194.2016.1267352
  • Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL. Blood. 2018;131:2745-2760.
  • Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2017 update on diagnosis, risk stratification, and treatment. Am J Hematol. 2017;92:946–965.
  • Kjellander C, Björkholm M, Källman O, et al. Bloodstream infections in patients with chronic lymphocytic leukemia: a longitudinal single-center study. Ann Hematol. 2016 May;95(6):871-9.
  • Korycka-Wołowiec A, Wołowiec D, Robak T. The safety profile of monoclonal antibodies for chronic lymphocytic leukemia. Expert Opin Drug Saf. 2017 Feb;16(2):185-201.
  • Kreiniz N, Bejar J, Polliack A, Tadmor T. Severe pneumonia associated with ibrutinib monotherapy for CLL and lymphoma. Hematol Oncol. 2018;36:349-354.
  • Lamanna N, O’Brien S. Novel agents in chronic lymphocytic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016 Dec 2;2016(1):137-145. Review.
  • Lee R, Nayernama A, Jones SC, et al. Ibrutinib-associated Pneumocystis jirovecii pneumonia. Am J Hematol. 2017;92:E646-E648.
  • Lionakis MS, Dunleavy K, Roschewski M, et al. Inhibition of B cell receptor signaling by ibrutinib in primary CNS lymphoma. Cancer Cell. 2017;31:833-843.e5
  • Maharaj K, Sahakian E, Pinilla-Ibarz J. Emerging role of BCR signaling inhibitors in immunomodulation of chronic lymphocytic leukemia. Blood Advances. 2017;1(21):1867-1875.
  • Mato AR, Islam P, Daniel C, et al. Ibrutinib induced pneumonitis in patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2016;127:1064-1067.
  • Miller DG, Karnofsky DA. Immunologic factors and resistance to infection in chronic lymphatic leukemia. The American journal of medicine 1961;31:748-57.
  • Molica S. Targeted therapy in the treatment of chronic lymphocytic leukemia: facts, shortcomings and hopes for the future. Expert Rev Hematol. 2017;10(5): 425-432.
  • Montserrat E, Campo E. Small lymphocytic lymphoma/chronic lymphocytic leukemia. In: Canellos GP, Lister TA, Young BD editors. The Lymphomas 2nd edition. Saunders Elsevier, Philadelphia, 2006, pp. 406- 414.
  • Niemann CU, Herman SE, Maric I, et al. Disruption of in vivo chronic lymphocytic leukemia tumor-microenvironment interactions by ibrutinib—findings from an investigator initiated phase 2 study. Clin Cancer Res. 2016;22:1572-1582.
  • Palma M, Gentilcore G, Heimersson, et al. T cells in chronic lymphocytic leukemia display dysregulated expression of immune checkpoints and activation markers. Haematologica. 2017;102(3):562-572.
  • Pasiarski M, Rolinski J, Grywalska E, et al. Antibody and plasmablast response to 13-valent pneumococcal conjugate vaccine in chronic lymphocytic leukemia patients–preliminary report. PloS one 2014;9:e114966.
  • Peri AM, Bisi L, Cappelletti A, et al. Invasive aspergillosis with pulmonary and central nervous system involvement during ibrutinib therapy for relapsed chronic lymphocytic leukaemia: case report. Clin Microbiol Infect. 2018;24:785-786.
  • Piggin A, Bayly E, Tam CS. Novel Agent versus chemotherapy as frontline treatment of CLL. Leuk Lymohoma. 2017;58(6): 1320-1324.
  • Podhorecka M, Goracy A, Szymczyk A, et al. Changes in T-cell subpopulations and cytokine network during early period of ibrutinib therapy in chronic lymphocytic leukemia patients: the significant decrease in T regulatory cells number. Oncotarget. 2017;8:34661-34669.
  • Pouvaret A, Guery R, Montillet M, et al. Concurrent cerebral aspergillosis and abdominal mucormycosis during Ibrutinib therapy for chronic lymphocytic leukemia. Clin Microbiol Infect. 2019 Jan 28. [Epub ahead of print].
  • Randhawa JK, Ferrajoli A. A review of supportive care and recommended preventive approaches for patients with chronic lymphocytic leukemia. Expert Rev Hematol. 2016 Mar;9(3):235-44.
  • Riedell P, Carson KR. A drug safety evaluation of rituximab and risk of hepatitis B. Expert Opin Drug Saf. 2014;13:977-987.
  • Routledge DJM, Bloor AJC. Recent advances in therapy of chronic lymphocytic leukemia. Br J Haematol. 2016 doi: 10.1111/bjh.14184
  • Sanchez-Ramon S, Dhalla F, Chapel H. Challenges in the role of gammaglobulin replacement therapy and vaccination strategies for hematological malignancy. Front Immunol. 2016;7:317.
  • Seymour JF, Ma S, Brander DM, et al. Venetoclax plus rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia: a phase 1b study. Lancet Oncol. 2017 Feb;18(2):230-240.
  • Stankowicz M, Banaszynski M, Crawford R. Cryptococcal infections in two patients receiving ibrutinib therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Oncol Pharm Pract. 2019;25:710-714.
  • Sun C, Tian X, Shan Lee Y, et al. Partial reconstitution of humoral immunity and fewer infections in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with ibrutinib. Blood. 2015; 126 (19): 2213-2219.
  • Svensson T, Kättström M, Hammarlund Y, et al. Pneumococcal conjugate vaccine triggers a better immune response than pneumococcal polysaccharide vaccine in patients with chronic lymphocytic leukemia A randomized study by the Swedish CLL group. Vaccine. 2018;36:3701-3707.
  • Tam CS, O’Brien S, Wierda W, et al. Long-term results of the fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab regimen as initial therapy of chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2008;112(4):975-980.
  • Tsigrelis C, Ljungman P. Vaccinations in patients with hematological malignancies. Blood Rev. 2016;30:139-147.
  • van der Velden AM, Mulder AH, Hartkamp A, et al. Influenza virus vaccination and booster in B-cell chronic lymphocytic leukaemia patients. Eur J Intern Med. 2001;12:420-424.
  • Varughese T, Taur Y, Cohen N, et al. Serious infections in patients receiving ibrutinib for treatment of lymphoid cancer. Clin Infect Dis. 2018;67:687-692.
  • Visentin A, Compagno N, Cinetto F, et al. Clinical profile associated with infections in patients with chronic lymphocytic leukemia. Protective role of immunoglobulin replacement therapy. Haematologica. 2015; 100:e518.
  • Vitale C, Griggio V, Todaro M, et al. Magic pills: new oral drugs to treat chronic lymphocytic leukemia. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2017;18(4): 411-425.
  • Williams AM, Baran AM, Meacham PJ, et al. Analysis of the risk of infection in patients with chronic lymphocytic leukemia in the era of novel therapies. Leuk Lymphoma. 2018;59:625-632.
  • Yel L. Selective IgA deficiency. J Clin Immunol. 2010;30(1):10-16.
  • Zelenetz AD, Barrientos JC, Brown JR, et al. Idelalisib or placebo in combination with bendamustine and rituximab in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia: interim results from a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol. 2017 Mar;18(3):297-311.
  • Zhu F, Khatrib I, Spaner D et al. An autologous tumor vaccine for CLL. Leuk Res. 2018;68:40–47.
Print Friendly, PDF & Email
×
Registrati

Iscrizione newsletter

Our monthly newsletter with a selection of the best posts

Per proseguire occorre prestare il consenso al trattamento dei dati per tutte le finalità meglio descritte nell'informativa resa ex art. 13 Regolamento UE 679/2016 Acconsento al trattamento dei miei dati personali per le finalità di cui all'informativa

×
Sponsor
  • Registrati a Ematologia in Progress per poter continuare la navigazione

    Vai al modulo di iscrizione..

    Sei già iscritto a Ematologia in Progress? Accedi ora.

    Print Friendly, PDF & Email
  • Sei già iscritto a Ematologia in Progress? Accedi ora.

    ATTENZIONE

    I contenuti di Ematologia in progress

    sono riservati ad un pubblico appartenente alla classe medica,

    specialisti in medicina, studenti di medicina e addetti ai lavori.

    Proseguendo nella navigazione auto-certifico di appartenere a una delle suddette categorie.

    Print Friendly, PDF & Email