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Erythrocytic ferroportin reduces intracellular iron accumulation, hemolysis, and malaria risk
19 aprile 2018

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Le complicanze infettive sono state sempre tra le principali cause di morbidità e mortalità nei pazienti affetti da LLC. Gli studi effettuati tra gli anni ‘70 e ‘90 riportavano una mortalità complessiva per infezioni del 30-50%; studi numericamente significativi su pazienti con diagnosi più recente non sono al momento disponibili (Kjellander C et al, 2016).

Le infezioni più comuni sono quelle delle vie urinarie, delle vie respiratorie e della cute; gli agenti più spesso implicati sono Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Haemophilus influenzae, E.coli, con percentuali elevate di pazienti che sviluppano infezioni maggiori e sepsi (Francis et al, 2006; Randhawa JK et al, 2016). Uno studio svedese – significativo per la numerosità del campione e per i dati tratti dalla real-life, ma con i limiti della sua natura retrospettiva – ha analizzato il rischio e la distribuzione delle infezioni ematiche (bloodstream infections, BSIs) nei pazienti affetti da LLC. Sono state prese in considerazione le emocolture effettuate tra il 1988 e il 2006. La prevalenza di infezioni da GRAM+ e GRAM- è risultata stabile nel tempo e non si sono registrate variazioni nella distribuzione delle specie batteriche. I patogeni più frequentemente individuati sono stati E. coli, S. pneumoniae, P. aeruginosa, S. aureus, e Viridans streptococci. Patogeni contaminanti sono stati Micrococcus spp., Corynebacterium spp., Bacillus spp., Proprionbacterium acnes (Kjellander C et al, 2016). Un’altra complicanza infettiva frequente nei pazienti con LLC è l’Herpes zoster. Con l’introduzione di nuovi trattamenti, sono da tenere in considerazione le infezioni opportunistiche da Legionella pneumoniae, Pneumocystis carinii e Listeria monocytogenes. La polmonite da Citomegalovirus (CMV) è un problema emergente, al pari delle infezioni fungine da Candida e Aspergillo (Montserrat E et al, 2006).

 

Patogenesi

La patogenesi dell’aumentato rischio infettivo nei pazienti con LLC è multifattoriale: entrano in gioco fattori legati alla malattia, fattori legati all’ospite e alle terapie specifiche effettuate. Una disfunzione immunitaria intrinseca sia a carico della via umorale che di quella cellulo-mediata (Castoldi G et al, 2013) è potenziata da una immunosoppressione indotta dalle terapie citotossiche che colpiscono anche le cellule non patologiche del sistema immunitario.

Soprattutto negli stadi avanzati i pazienti sono soggetti ad infezioni recidivanti a causa della neutropenia in parte legata all’infiltrazione linfoide midollare, in parte ai moderni approcci terapeutici e/o al trattamento radiante (Castoldi G et al, 2013). La splenectomia o l’iposplenismo secondario alla irradiazione splenica, interventi talora effettuati per complicanze della LLC quali l’anemia emolitica autoimmune, la piastrinopenia, l’ipersplenismo o la splenomegalia sintomatica, si associano ad un aumentato rischio di infezioni da microrganismi capsulati (nel 90% dei casi Streptococcus spp.) e da parassiti intraeritrocitari. La cosiddetta “Overwhelming post-splenectomy infection” è una rara emergenza medica (Kjellander C et al, 2016).

 

Alterazioni intrinseche del sistema immunitario

La LLC è caratterizzata da una profonda disregolazione immunitaria.

  • Alterazioni dell’immunità cellulare: fin dal 1961 nei pazienti affetti da LLC è stata evidenziata un’alterazione dell’immunità cellulare con una risposta ritardata al test cutaneo per la tubercolina (Miller DG et al, 1961). Le anomalie delle cellule T sono state evidenziate sia in modelli pre-clinici sia in campioni di cellule di pazienti ed è risultato evidente che le cellule T nel contesto della LLC sono responsabili di una disfuzione immunologica e di complicanze immuni (Maharaj K et al, 2017). I pazienti presentano un deficit del numero e della funzione T cellulare, un’anomala distribuzione delle sottopopolazioni di cellule T e una maggiore espressione di checkpoints immunologici (Palma M et al, 2017). Le cellule patologiche di LLC, inoltre, sembrano inibire la normale interazione delle cellule B e T, entrando in competizione per il segnale da contatto con le cellule T-helper e inibendo l’attivazione delle normali cellule B mediata dal CD40. Anche le cellule dendritiche dei pazienti con LLC risultano alterate: presentano processi dendritici più polarizzati, una maturazione incompleta, una minor espressione di antigeni HLA di classe I e II rispetto alla popolazione sana e assenza di espressione del CD38. Hanno una minor capacità di rilasciare IL-12 e inducono la differenziazione dei soli linfociti in grado di produrre IL-10 (Randhawa JK et al, 2016). Foà e colleghi (Foà R et al, 1986; Foà R et al, 1990) hanno dimostrato che anche l’attivazione delle cellule NK è soppressa nei pazienti con LLC.
  • Deficit della funzione fagocitaria: nei pazienti affetti da LLC sono stati descritti anche deficit nella funzione fagocitaria di neutrofili e monociti, carenti di lisozima, mieloperossidasi e beta-glucuronidasi (Randhawa JK et al, 2016).
  • Alterazioni del sistema del Complemento: sono stati riscontrati livelli minori di componenti sieriche del Complemento rispetto a soggetti sani, sia nella via classica che nella via alternativa, soprattutto nelle fasi avanzate della malattia (Randhawa JK et al, 2016).
  • Ipogammaglobulinemia: in circa l’85% dei pazienti è presente una ipogammaglobulinemia (deficit di IgG, di sottoclassi IgG, IgA e più raramente IgM), la cui gravità correla con lo stadio e la durata della malattia. I pazienti con minori livelli di immunoglobuline IgG e IgA presentano sopravvivenza ridotta, ma non sempre è evidente una correlazione tra i livelli di immunoglobuline e l’incidenza di infezioni (Visentin A et al, 2015). Si parla di infezioni ricorrenti se si sono verificati 3 o più episodi infettivi nei precedenti tre anni; si parla di infezioni significative in caso di sepsi, urosepsi, infezioni delle basse vie respiratorie, infezioni ricorrenti di seni o bronchi, necessità di antibiotici endovena. Freeman e colleghi hanno rilevato che la prevalenza di deficit di IgG in 150 pazienti affetti da LLC era maggiore di quella di infezioni clinicamente significative. Il deficit delle sottoclassi IgG3 e IgG4 era l’unico che si associava ad un rischio di infezioni clinicamente significative (Freeman JA et al, 2013). Allo sviluppo dell’ipogammaglobulinemia contribuiscono multipli meccanismi, non ancora del tutto chiari (Randhawa JK et al, 2016; Friman V et al, 2016). Attraverso l’interazione Fas/Fas ligando le cellule leucemiche possono inibire la produzione anticorpale da parte delle plasmacellule midollari. Inoltre, nel sangue periferico dei pazienti con LLC, è presente una popolazione ridotta di cellule B in grado di produrre anticorpi, rispetto ai controlli sani. In vitro le cellule T e NK dei pazienti con LLC determinano una diminuzione della secrezione anticorpale da parte delle cellule B attivate di donatori sani. Inoltre una popolazione espansa di cellule T CD30+ comunemente riscontrata nei pazienti affetti da LLC inibisce lo switch di isotipo da IgG a IgA, anche nelle cellule B non clonali (Sun C et al, 2015).

 

Effetto delle terapie sul sistema immunitario

Il deficit immunitario intrinseco della LLC è potenziato dalle terapie. Il monitoraggio delle infezioni legate ai trattamenti è un importante obiettivo nel miglioramento della gestione clinica del paziente con LLC (Kjellander C et al, 2016).

  • Agenti alchilanti e analoghi delle purine: il clorambucile, utilizzato per anni nella terapia della LLC, si associava prevalentemente ad infezioni batteriche, soprattutto respiratorie, meno comunemente ad infezioni fungine, soprattutto nei pazienti molto pre-trattati. La fludarabina, la cladribina e la pentostatina sono agenti noti per indurre anomalie nelle cellule T. I regimi a base di fludarabina determinano una diminuzione profonda delle cellule CD4+ e CD8+. Inoltre gli analoghi delle purine inducono neutropenia. Le infezioni più comuni associate a tali farmaci sono batteriche (Micobatteri, Nocardia, Listeria), fungine (Candida e Aspergillo), P. carinii, Cryptococcus e infezioni virali (CMV, VZV, HSV). Il rischio è aumentato dalla concomitante terapia steroidea. Il declino dei CD4+ avviene precocemente e può durare fino a 2 anni dal completamento della chemioterapia. La bendamustina è un altro agente che causa prolungata deplezione delle cellule CD4+ e CD8+, aumentando il rischio di infezioni opportunistiche nei pazienti con LLC (Randhawa JK et al, 2016). Una Nota Informativa Importante AIFA di giugno 2017 ha richiamato l’attenzione sull’incremento di mortalità verificatosi in alcuni recenti studi clinici in cui la bendamustina era utilizzata in associazione con altri farmaci (in particolare rituximab) o al di fuori delle indicazioni autorizzate. Gli eventi tossici gravi e fatali sono stati causati principalmente da infezioni batteriche (sepsi, polmoniti), opportunistiche (P. carinii), VZV e CMV; si sono verificate riattivazioni di HBV, alcune con insufficienza epatica acuta ed esito fatale.
  • Terapia con anticorpi monoclonali (mAb): rituximab, ofatumumab e obinutuzumab sono i mAb disponibili in commercio e molti altri sono attualmente in studio (Korycka-Wołowiec A et al, 2017). Il rituximab causa una deplezione delle cellule B con un aumento del rischio di infezioni virali già dopo 3 giorni dalla somministrazione e un recupero lento in 9-12 mesi. Il rischio di infezioni gravi rimane elevato durante i primi 2 anni di remissione ed è maggiore se il rituximab è stato somministrato in regimi contenenti fludarabina come FCR (fludarabina, ciclofosfamide, rituximab) (Tam CS et al, 2008). Sono stati riportati anche casi di neutropenia severa tardiva, di natura verosimilmente autoimmune, più difficilmente dovuta ad un effetto di tossicità diretta (Randhawa JK et al, 2016). L’uso di alemtuzumab (anti CD52) è oggi sempre più raro (Korycka-Wołowiec A et al, 2017). Il CD52 è un antigene espresso sulla superficie dei linfociti in tutti gli stadi di maturazione. Alemtuzumab è associato a riduzione delle cellule B, T e NK e a neutropenia severa con aumentato rischio di infezioni (Kjellander C et al, 2016) anche per molti mesi dopo il termine del trattamento (Randhawa JK et al, 2016). A seguito dell’uso di alemtuzumab sono state riportate riattivazioni di CMV, infezioni opportunistiche da P. carinii, Aspergillo, Rhinocerebral mucormycosis, Herpes zoster e Listeria meningitis. La riattivazione di una epatite B è stata riconosciuta come potenziale complicanza della terapia con alemtuzumab e con rituximab (ma anche con clorambucile, steroidi e antracicline). Si tratta di riattivazioni che frequentemente richiedono l’interruzione della terapia e possono comportare un ricovero in terapia intensiva, risultando anche fatali. Le riattivazioni si sono verificate per lo più in pazienti non sottoposti a screening per i virus epatitici prima della terapia e che non hanno effettuato profilassi antivirale (Randhawa JK et al, 2016). Sono state descritte anche riattivazioni tardive di epatite B occulta, dopo più di un anno dal completamento della terapia (Dominguez N et al, 2015). La terapia con rituximab è stata associata anche a leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), una rara infezione demielinizzante del sistema nervoso centrale causata da JC-virus (Friman V et al, 2016).

 

Effetto dei nuovi farmaci sul sistema immunitario

Il regime FCR è considerato il gold standard del trattamento nei pazienti giovani e fit, in particolare in presenza di geni IGHV mutati. La maggior parte dei pazienti con LLC ha però più di 60 anni, non è fit e presenta una o più comorbidità. Per questi pazienti, particolarmente a rischio di infezioni, i nuovi farmaci potrebbero dimostrarsi superiori alla chemioimmunoterapia anche in relazione alle tossicità a lungo termine e alla qualità di vita (Brown JR et al, 2016; Piggin A et al, 2017; Vitale C et al, 2017; de Weerdt I et al, 2017).

  • Ibrutinib (PCI-32765): Ibrutinib è stato il primo inibitore di chinasi approvato dalla FDA (a febbraio 2014) per la LLC (Lamanna N et al, 2016). E’ un inibitore orale irreversibile della Bruton Tyrosine Kinase (BTK) – proteina che agisce a valle del B-cell Receptor (BCR) – e della IL-2-inducible Kinase (ITK) (Giridhar KV et al, 2017). L’inibizione di ITK attenua le risposte Th2 a seguito della stimolazione del T-cell Receptor. Ciò dovrebbe potenziare la risposta immunitaria antitumorale aumentando la proporzione dei Th1. Il ruolo essenziale di BTK nella maturazione delle cellule B e nella produzione delle immunoglobuline è dimostrato dalle mutazioni germinali con perdita di funzione di BTK che causano l’immunodeficienza primitiva Agammaglobulinemia X-linked. Data la rilevanza clinica della ipogammaglobulinemia nella LLC, alcuni trial clinici hanno monitorato i livelli di immunoglobuline nei pazienti in trattamento con ibrutinib (Sun C et al, 2015). È stato osservato un incremento delle IgA, una diminuzione nel lungo termine delle IgG e un aumento transitorio delle IgM (Yel L, 2010). Durante il trattamento con ibrutinib è stato osservato anche un incremento degli anticorpi policlonali, che suggerisce una ricostituzione dell’immunità B cellulare. Questo fenomeno potrebbe essere analogo all’emergenza di cellule B policlonali nei soggetti affetti da Agammaglobulinemia X-linked (Sun C et al, 2015). Ibrutinib è risultato efficace e generalmente ben tollerato nella LLC (Lamanna N et al, 2016). La diminuzione delle IgG che emerge solo dopo trattamenti prolungati, al momento, non sembra avere un impatto negativo, ma poiché ibrutinib può essere somministrato indefinitamente è necessario un maggiore follow-up per determinare le conseguenze a lungo termine dell’inibizione di una via chiave della maturazione B cellulare. Il rischio di infezioni opportunistiche in pazienti in trattamento con ibrutinib è stato definito solo di recente (de Jésus Ngoma P et al, 2015; Giridhar KV et al, 2017). Sono state riportate polmoniti da P. carinii (Giridhar KV et al, 2017; de Weerdt I et al, 2017) e riattivazioni di HBV, ma non casi di insufficienza epatica fulminante. La Nota Informativa Importante AIFA del 17/07/2017 raccomanda che, prima di iniziare il trattamento, i pazienti siano sottoposti ai test per la ricerca di infezione da HBV e in caso di positività sierologica siano consultati medici esperti epatologi/infettivologi per un monitoraggio e una gestione in accordo con gli standard clinici locali, per prevenire la riattivazione di HBV. Sono stati descritti anche casi di riattivazioni di VZV, mentre assai rari sono i casi di Zoster disseminato con coinvolgimento viscerale (Giridhar KV et al, 2017).
  • Nuovi promettenti farmaci appartenenti alla medesima classe di ibrutinib, con minor effetti collaterali, sono acalabrutinib (ACP-196) e BGB-3111. Il loro effetto a lungo termine sul sisema immunitario e sul rischio infettivo non è ancora valutabile (Molica S, 2017).
  • Idelalisib (GS-1101; precedentemente CAL101): Idelalisib è un potente inibitore orale selettivo della chinasi PI3 isoforma delta (PI3Kd) espressa nelle cellule linfoidi e coinvolta nella determinazione del fenotipo patologico. Si tratta del secondo inibitore con azione sulla via del BCR approvato dalla FDA nella LLC pretrattata (in associazione con rituximab, nel luglio 2014) (Lamanna N et al, 2016). I risultati intermedi di 3 studi randomizzati di fase III (GILEAD 312-0123/NCT01980888; GILEAD 313-0124/NCT01732913; GILEAD 313-0125/ NCT01732926) che indagavano l’aggiunta di idelalisib a terapie standard di prima linea nella LLC e nei Linfomi Indolenti/linfoma a piccoli linfociti recidivati (Gilead Safety Database, Foster City, CA, USA) hanno mostrato un aumento del numero degli eventi avversi gravi e dei decessi associati a infezioni nel braccio trattato con idelalisib rispetto al gruppo placebo (7,4% vs 3,5%). L’eccesso di mortalità è stato principalmente causato da infezioni, tra cui P. carinii e CMV ed eventi respiratori alcuni dei quali connessi ad infezioni (de Weerdt I et al, 2017). Un meccanismo possibile alla base della maggiore suscettibilità alle infezioni virali e batteriche indotta da idelalisib potrebbe essere l’inibizione di PI3Kd nei linfociti citotossici con conseguente inibizione della loro proliferazione e della produzione di citochine (Giridhar KV et al, 2017). Questi risultati hanno portato all’interruzione dei trial registrativi randomizzati che valutavano il medicinale in associazioni terapeutiche o in popolazioni di pazienti non precedentemente autorizzate (in prima linea e in pazienti con delezione di 17p o mutazione di TP53). Con Nota Informativa Importante del 23/03/2016, l’AIFA ha stabilito misure precauzionali da seguire all’atto della prescrizione di idelalisib: i pazienti devono essere informati del rischio di infezioni gravi e/o fatali; il trattamento non deve essere iniziato in presenza di infezioni sistemiche; la profilassi per P. carinii deve essere somministrata a tutti i pazienti per tutta la durata del trattamento; i pazienti devono essere monitorati per eventuali segni e sintomi respiratori e invitati a segnalarli tempestivamente; deve essere condotto uno screening clinico e di laboratorio regolare per l’infezione da CMV e il trattamento deve essere interrotto in presenza di infezioni o viremia; la conta assoluta dei neutrofili (CAN) deve essere monitorata almeno ogni 2 settimane per i primi 6 mesi e almeno ogni settimana nei pazienti con CAN <1.000/mm3. Il Comitato per la valutazione dei rischi per la farmacovigilanza (PRAC) dell‘EMA ha completato quindi la Revisione di idelalisib, diffusa tramite Comunicato sul sito AIFA a partire da luglio 2016. Sono stati confermati i benefici del medicinale, superiori ai suoi rischi nel trattamento della LLC; è stato confermato anche il rischio di gravi infezioni da P. carinii, per cui il PRAC raccomanda una profilassi antibiotica durante il trattamento e fino a 2-6 mesi dopo la sua interruzione. Il PRAC ha concluso che idelalisib può ancora essere iniziato, in combinazione con rituximab, in pazienti con LLC che hanno ricevuto un trattamento precedente, come anche in pazienti precedentemente non trattati con delezione 17p o mutazione di TP53, ma solo se non possono essere impiegati trattamenti alternativi e a condizione che siano seguite le misure concordate per prevenire l’infezione. In Italia l’indicazione terapeutica di idelalisib nella LLC è quindi in associazione con rituximab in pazienti che hanno ricevuto almeno una terapia precedente o in prima linea se è presente del17p/mutazione di TP53. Ciò è particolarmente importante poiché l’associazione idelalisib+rituximab migliora la sopravvivenza nei pazienti con LLC recidivata, indipendentemente dalla presenza di anomalie genetiche ad alto rischio.
  • Altri due inibitori di PI3K sono in fase avanzata di sviluppo clinico. Duvelisib è un inibitore di PI3K delta e gamma. TGR-1202 è un inibitore di PI3K delta di ultima generazione che sembra essere associato a un minor rischio di transaminite rispetto agli altri inibitori (Lamanna N et al, 2016).

 

I farmaci che hanno come bersaglio la via del segnale del BCR sono efficaci nella LLC grazie al loro effetto diretto su una via chiave per la sopravvivenza delle cellule patologiche. Questi farmaci hanno anche un effetto modulatorio sulle cellule T, attraverso il quale è mediata sia la loro tossicità che la loro capacità di controllo della malattia. Maharaj e colleghi in una recente review (Maharaj K et al, 2017) hanno riassunto le evidenze dell’effetto degli inibitori del segnale di BCR sul compartimento delle cellule T e sulle cellule del sistema immunitario, per far luce sull’outcome biologico complessivo di questi trattamenti in relazione alla loro efficacia, tossicità ed eventi avversi immuno-mediati, con l’obiettivo di migliorare le strategie terapeutiche future.

 

  • Terapie di associazione: l’associazione dei nuovi farmaci con mAb anti CD20 è promettente. In alcuni studi sembra però che ibrutinib possa inibire la citotossicità anticorpo dipendente (ADCC) delle cellule NK mediata da ITK, limitando così l’efficacia diretta degli anticopri anti-CD20 (Molica S, 2017). Non sono state identificate tossicità significative per la combinazione di ibrutinib con bendamustina-rituximab (BR) in pazienti con LLC pretrattati (Chanan-Khan A et al, 2016; de Weerdt I et al, 2017). Zelenetz e colleghi (Zelenetz AD et al, 2017) hanno valutato in un trial randomizzato di fase 3 l’associazione idelalisib-BR versus BR. La terapia di combinazione ha ridotto il rischio di progressione e morte rispetto a BR nei pazienti con LLC recidivata/refrattaria. All’inizio del trial non era stata proposta una profilassi di routine per P. carinii né il monitoraggio di CMV, successivamente resi obbligatori durante la terapia con idelalisib per l’aumentato rischio infettivo registrato nel braccio di combinazione, forse anche a causa della maggiore durata di esposizione al farmaco. Gli sforzi futuri dovranno essere diretti alla riduzione del rischio infettivo, massimizzando al tempo stesso il beneficio terapeutico di idelalisib.
  • Venetoclax (ABT-199): Venetoclax è un inibitore selettivo della proteina antiapoptotica BCL-2 (Lamanna N et al, 2016). È stato studiato da solo o in combinazione con rituximab (Seymour JF et al, 2017) in pazienti recidivati refrattari, con ottimi risultati in termini di efficacia e un livello non elevato di eventi avversi infettivi gravi (neutropenia febbrile, infezioni delle basse vie respiratorie, polmonite). Nello studio di fase 1b di Seymour e colleghi (Seymour JF et al, 2017) non tutti i pazienti avevano ricevuto una profiassi per i lieviti, P. carinii, HSV. Le infezioni severe sono state causate da H. influenzae, influenza A, parainfluenza 3, C. difficile e Rotavirus. Non si sono osservati eventi infettivi di grado 4.
  • Nuove combinazioni terapeutiche: la sfida di oggi è quella di individuare efficaci combinazioni di nuovi farmaci con tossicità non sovrapponibili. Venetoclax potrebbe essere combinato con ibrutinib; ibrutinib associato a lenalidomide, dato il ruolo degli immunomodulatori nella regolazione della funzione T-cellulare (Molica S, 2017). Anche l’intervento farmacologico sull’asse PD-1/PD-L1 potrebbe contribuire a ripristinare la funzione T-cellulare nel microambiente della LLC (Palma M et al, 2017; Ding W et al, 2017). Alcuni trial clinici in corso stanno esplorando l’efficacia degli inibitori di PD-1/PD-L1 da soli o in combinazione con idelalisib o ibrutinib in pazienti affetti da LLC o da altri disordini linfoproliferativi a basso grado (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02332980). Le implicazioni immunologiche e il rischio infettivo associato a tali combinazioni dovranno essere valutati nel tempo, con grande cautela (Molica S, 2017).

 

Profilassi antimicrobica

L’uso profilattico di farmaci antimicrobici non è ben definito e varia nelle diverse linee guida (Randhawa JK et al, 2016).

Inizialmente, negli studi con mAb non veniva utilizzata di routine una profilassi antivirale e antimicrobica. La sorveglianza per HBV DNA e la profilassi antivirale (con lamivudina o entecavir) dovrebbe essere considerata nei pazienti HbsAg positivi or HBcAb positivi che devono ricevere terapia con mAb. I pazienti con livelli elevati di HbsAg e positività per HBV DNA dovrebbero iniziare una terapia pre-emptive prima di iniziare la terapia con mAb e sino a 6-12 mesi dalla fine del trattamento (Randhawa JK et al, 2016).

La profilassi per P. carinii dovrebbe essere effettuata di routine nei pazienti che ricevono alemtuzumab e valutata nei singoli casi per i pazienti che ricevono chemioterapia secondo schema FCR. La profilassi antibatterica e antifungina non viene proposta di routine. La profilassi per CMV è raccomandata nei pazienti che ricevono alemtuzumab, preferibilmente con valganciclovir (Randhawa JK et al, 2016).

Per quanto riguarda la profilassi antivirale e antimicrobica dei pazienti in terapia con ibrutinib e idelalisib ci si è basati sino ad ora su fattori di rischio individuali (Giridhar KV et al, 2017; de Weerdt I et al, 2017). La Nota Informativa Importante AIFA del 23/03/2016 e la Nota Informativa Importante AIFA del 17/07/2017 riportano le raccomandazioni per minimizzare il rischio rispettivamente di infezioni gravi e fatali nei pazienti in terapia con idelalisib e di riattivazione di HBV nei pazienti in terapia con ibrutinib.

 

Terapia di supporto con Immunoglobuline endovena (IgEV)

L’efficacia di tale terapia è scarsa, i costi elevati. Non sembra esservi un vantaggio di sopravvivenza per i pazienti che ricevono profilassi infettiva con IgEV, ma vi è una ridotta incidenza di infezioni maggiori e clinicamente documentate. Nella pratica clinica, quindi, è raccomandabile l’utilizzo di IgEV soprattutto nei mesi invernali per i pazienti che sviuppano infezioni ricorrenti, al dosaggio di 0,5 g/kg/mese (Randhawa JK et al, 2016; Friman V et al, 2016; Visentin A et al, 2015).

 

Vaccinazioni

In considerazione del rischio elevato di infezioni da microrganismi capsulati, negli Stati Uniti e in Europa è raccomandato che i pazienti con LLC siano vaccinati nei confronti di S. pneumoniae e H. influenzae tipo b (Hib) (Pasiarski M et al, 2014). Le vaccinazioni per Pneumococco, Meningococco e Hib dovrebbero essere somministrate almeno 2 settimane prima di una splenectomia in elezione. La vaccinazione per l’influenza è in genere efficace e raccomandata nei pazienti con LLC. Sono controindicate le vaccinazioni con virus vivi attenuati, quali MMR (Measles Mumps Rubella) e Zoster/Varicella (Randhawa JK et al, 2016).

 

Conclusioni

Con l’avvento delle nuove terapie e con il prolungamento della sopravvivenza dei pazienti affetti da LLC ci si deve interfacciare con nuove sfide cliniche (Routledge DJM et al, 2016). Sono necessari studi prospettici per definire la terapia di supporto e la migliore profilassi antinfettiva da associare ai nuovi farmaci. Con l’evoluzione delle strategie terapeutiche per la LLC (Hallek M et al, 2017) anche le terapie di supporto dovranno essere adattate in modo sartoriale al singolo paziente. Vi è al tempo stesso un urgente bisogno di linee guida che non solo si basino sui risultati dei trial ma comprendano dati tratti dalla pratica clinica e tengano conto degli outcome riportati dai pazienti, sia in termini di efficacia che di tossicità (Randhawa JK et al, 2016; Molica S, 2017).

 

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