Commento allo studio ASCEND (ACE-CL-309)

La leucemia linfatica cronica (LLC) è la forma più diffusa di leucemia nella popolazione adulta/anziana, dove rappresenta circa il 25-30% di tutte le leucemie dell’adulto nei paesi Occidentali, con una incidenza stimata di 5 casi per 100.000 persone l’anno ed una prevalenza in aumento con il miglioramento dei trattamenti (1-3).

Molteplici gli eventi biologici e genetici che danno origine a questo disordine linfoproliferativo delle cellule B-mature. Negli ultimi anni lo scenario terapeutico si è progressivamente arricchito di nuovi farmaci, alcuni dei quali agiscono su importanti vie di segnale che regolano i processi di proliferazione, migrazione, chemiotassi e morte programmata.

L’inibizione della via di segnale mediata dalla tirosin-chinasi di Bruton (BTK) rappresenta oggigiorno un approccio terapeutico ben consolidato nel trattamento della LLC e diversi agenti biologici/farmaci sono ormai stati approvati e largamente impiegati, soprattutto nel setting del paziente recidivato/refrattario (R/R).

Nonostante la disponibilità di un numero sempre crescente di nuove molecole, che sono efficaci nel trattamento di questa patologia, ancora molti pazienti ricadono anche dopo diversi anni, necessitando di trattamenti successivi.

Altro aspetto molto importante è quello di identificare agenti/farmaci maggiormente tollerati dai pazienti, dato che devono essere assunti per molti anni, e che siano nel contempo in grado di garantire benefici duraturi nel tempo.

L’acalabrutinib è un nuovo inibitore della BTK di seconda generazione, irreversibile e altamente selettivo che legandosi covalentemente alla BTK ne inibisce l’attività (4-5).

Nell’ottobre 2017, acalabrutinib ha ottenuto negli Stati Uniti l’approvazione da parte della Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento di pazienti adulti con linfoma mantellare (MCL) ricaduti o refrattari dopo almeno una precedente terapia.

In occasione del 24° Congresso Europeo di Ematologia (European Hematology Association, EHA) sono stati presentati i risultati dell’analisi ad interim dello studio ASCEND (6-7).

L‘ASCEND (ACE-CL-309) è uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto di fase III che valuta l’efficacia e la tollerabilità di acalabrutinib in pazienti affetti da LLC con malattia recidivata o refrattaria.

Lo studio ha confrontato direttamente il trattamento con acalabrutinib in monoterapia con l’utilizzo di rituximab combinato, a discrezione del clinico sperimentatore, con bendamustina (BR), in un approccio di chemio-immunoterapia standard, o con idelalisib (IdR), in un approccio del tutto “chemo-free”.

Un totale di 310 pazienti, valutati come eleggibili, sono stati randomizzati (1:1) nei due bracci di trattamento:

1. i pazienti del primo braccio hanno ricevuto acalabrutinib in monoterapia al dosaggio di 100 mg due volte al giorno fino alla progressione della malattia o a tossicità intollerabile;
2. i pazienti del secondo braccio hanno ricevuto il trattamento con rituximab in combinazione con bendamustina o idelalisib a discrezione del clinico.

Figura I: Disegno dello studio.

L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata da un comitato indipendente di revisori (IRC). Gli endpoint secondari includevano PFS valutata dallo sperimentatore, tasso di risposta globale (ORR) valutato dall’IRC e dallo sperimentatore, oltre a durata della risposta (DoR), sopravvivenza globale (OS), esiti riferiti dai pazienti (PRO) e tempo al prossimo trattamento (TTNT).

Ad un follow-up di 16 mesi, lo studio ha evidenziato che la terapia con acalabrutinib in monoterapia, in pazienti con LLC R/R, si associa ad un miglioramento statisticamente significativo della PFS rispetto a rituximab più bendamustina (BR) o rituximab più idelalisib (IdR).

Il trattamento in monoterapia con acalabrutinib ha comportato una riduzione del rischio di progressione della malattia o di mortalità del 69% (hazard ratio [HR]: 0,31; IC95%: 0,20-0,49; p <0,0001). Il tempo mediano senza progressione di malattia per i pazienti trattati con acalabrutinib non è stato raggiunto al momento dell’analisi ad interim, mentre risulta di 16,5 mesi nel braccio di controllo (BR o IdR).

Figura II: Sopravvivenza libera da malattia (curve Kaplan-Meier per PFS).

L’88% dei pazienti in trattamento con acalabrutinib sono ancora in risposta a 12 mesi rispetto al 68% per il braccio di controllo, dimostrando solo dopo un anno di osservazione una differenza significativa tra i due bracci di trattamento.

L’analisi ad interim di questo studio ha dimostrato che in soggetti con LLC refrattaria o ricaduti dopo una prima linea, il trattamento in monoterapia con acalabrutinib è associato ad un elevato tasso di risposte e che non si riscontra differenza tra le varie cassi di rischio biologico (soprattutto per quanto riguarda lo stato mutazionale VDJ e le mutazioni a carico del gene oncosoppressore TP53).

Figura III: Sopravvivenza libera da malattia (analisi di sottogruppi per PFS)

L’analisi dei dati di sicurezza e tollerabilità di acalabrutinib non ha dato risultati inaspettati rispetto ai dati prodotti dallo studio di fase I. In particolare, acalabrutinib ha mostrato un profilo di tossicità migliore rispetto alla chemioterapia standard per quanto riguarda le tossicità midollari ed in particolare la neutropenia.

Migliore inoltre la tollerabilità di acalabrutinib rispetto alla associazione di idelalisb e rituximab, approccio “chemo-free” efficace nel trattamento della LLC ma con elevata incidenza di eventi avversi peculiari, quali la diarrea e colite.

Evento avverso peculiare di acalabrutinib è la cefalea (22%), che è tipicamente transitoria (durata in media di alcune settimane) e che per la maggior parte dei pazienti non necessita di alcun trattamento. Insorge tipicamente alcune ore dopo l’assunzione delle pillole di acalabrutinib.

Altri eventi avversi tipici della classe di inibitori della BTK, come gli eventi emorragici, sono piuttosto rari con acalabrutinib (circa ¼ dei pts). Anche la fibrillazione atriale (FA) viene dimostrata solo nel 5% dei pazienti in trattamento con acalabrutinib.

*Secondary primary malignancy **Non-melanoma skin cancer.

Tabella I: Profilo di tossicità.

Inoltre, nello studio ELEVATE-TN, 535 pazienti non trattati in precedenza con LLC sono stati randomizzati per ricevere clorambucil in combinazione con obinutuzumab, acalabrutinib in combinazione con obinutuzumab o acalabrutinib in monoterapia. In questo studio (analisi ad interim), acalabrutinib in combinazione con obinutuzumab ha dimostrato un miglioramento significativo e clinicamente rilevante della PFS rispetto alla combinazione chemioterapica di clorambucile e obinutuzumab, raggiungendo l’endpoint primario dello studio (risultati in corso di pubblicazione).

I risultati dello studio ASCEND, in cui per la prima volta un iBTK impiegato in monoterapia viene comparato ad una chemio-immunoterapia e a nuovi farmaci come idelalisib più rituximab, hanno dimostrato che acalabrutinib è più efficace e meglio tollerato rispetto alle terapie di combinazioni BR e IdR.

Acalabrutinib si conferma così una potenziale nuova opzione per il trattamento dei pazienti con LLC sia precedentemente non trattati che recidivati/refrattari.

BIBLIOGRAFIA

1. Chronic Lymphocytic Leukaemia Treatment. National Cancer Institute – Patient Version. Accessed: June 2019.
2. Global Burden of Disease Cancer Collaboration, Fitzmaurice C, Allen C, Barber RM, et al. Global, Regional, and National Cancer Incidence, Mortality, Years of Life Lost, Years Lived With Disability, and Disability-Adjusted Life-years for 32 Cancer Groups, 1990 to 2015: A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study. JAMA Oncol. 2017;3:524-548.
3. National Institute of Health SEER Program. Cancer Stat Facts: Leukemia—Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). Accessed: June 2019.
4. CALQUENCE® (acalabrutinib). Prescribing Information. AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Wilmington, DE.
5. Barf T, Covey T, Izumi R, et al. Acalabrutinib (ACP-196): A Covalent Bruton Tyrosine Kinase Inhibitor with a Differentiated Selectivity and In Vivo Potency Profile. J Pharmacol Exp Ther. 2017;363:240-252.
6. Ghia P, Pluta A, Wach M, et al. ASCEND Phase 3 study of acalabrutinib vs. investigator’s choice of rituxumab plus idelalisib (idR) or bendamustine (BR) in patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukaemia (CLL). Abstract LB2606 at European Hematology Association 2019 Annual Meeting. Accessed: June 2019.
7. ClinicalTrials.gov. A Study of Acalabrutinib vs Investigator’s Choice of Idelalisib Plus Rituximab or Bendamustine Plus Rituximab in R/R CLL. NCT02970318. Accessed: June 2019.