Divisione di Ematologia, Ospedale Cardarelli, Napoli
Cattedra di Ematologia, Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia
La combinazione di venetoclax piú un agente ipometilante (Ven-HMA) è attualmente la terapia standard di prima linea per i pazienti anziani (≥ 75 anni) e/o non idonei a chemioterapia intensiva con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi (ND-LAM). L’obiettivo di questo studio retrospettivo (Gangat N et al, 2023) su 301 pazienti adulti con ND-AML era identificare i predittori molecolari della risposta al trattamento e della sopravvivenza dopo terapia con Ven-HMA. L’assegnazione del rischio genetico è stata valutata secondo i criteri European LeukemiaNet (ELN) (Döhner H et al, 2023) ed è risultata è favorevole nel 15% dei casi, intermedia nel 16% e avversa nel 69%. Le caratteristiche più rilevanti dei pazienti esaminati sono riportati nella Tabella I. L’età mediana era di 73 anni (range: 19-95), il 68% aveva una LAM de novo, il 32% una forma secondaria; in tutti i pazienti è stato studiato il profilo mutazionale con tecnica NGS (Tabella I).
Tabella I. Caratteristiche cliniche dei 301 pazienti al momento del trattamento con Ven e HMA.
La remissione completa, con (CR) o senza recupero ematologico (CRi), è stata ottenuta in 182 (60%) pazienti. Nell’analisi multivariata, comprendente solo le mutazioni, i predittori “favorevoli” di CR/CRi erano NPM1 (86% contro 56%), IDH2 (80% contro 58%) e DDX41 (100% contro 58%), mentre “mutazioni sfavorevoli” includevano TP53 (40% contro 67%), FLT3-ITD (36% contro 63%) e RUNX1 (44% contro 64%); la significatività è stata mantenuta per ciascuna mutazione dopo aggiustamento per età, cariotipo e LAM therapy-related. Le percentuali di CR/CRi variavano dal 36%, in presenza di mutazioni sfavorevoli e assenza di mutazioni favorevoli, al 91%, in presenza di mutazioni favorevoli in assenza di mutazioni sfavorevoli (Figura I).
Figura I: Tassi di risposta secondo genotipo in 254 pazienti riceventi Ven e HMA.
Ad un follow-up mediano di 8,5 mesi, sono stati registrati 174 decessi; 41 pazienti hanno effettuato trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (ASCT). Nell’analisi multivariata, i fattori di rischio per una sopravvivenza inferiore includevano il mancato raggiungimento di CR/CRi, il cariotipo avverso, la mutazione TP53 e l’assenza della mutazione IDH2; questi fattori di rischio sono stati successivamente integrati in un modello di rischio ponderato HR che si è rivelato migliore del modello di rischio genetico ELN: basso (n = 130; sopravvivenza mediana 28,9 mesi), intermedio (n = 105; sopravvivenza mediana 9,6 mesi) e alto (n = 66; mediana 3,1 mesi; p < 0,001); la sopravvivenza in ciascuna categoria di rischio è stata significativamente migliorata dall’ASCT (Figure II e III).
Figura II: OS dei 301 pazienti trattati con Ven e HMA stratificati (A) secondo il rischio basso, intermedio e alto, e (B) sottostratificati per trapianto.
Figura III: OS di 300 pazienti trattati con Ven e HMA stratificati (A) secondo il rischio genetico ELN 2022, e (B) stratificati secondo il modello di sopravvivnza basato sulla risposta nel contesto del ELN 2022 Genetic Risk.
In conclusione, lo studio di Gangat e coll. dimostra che l’assetto molecolare è in grado di predire in maniera efficace la risposta a Ven/HMA e propone un modello di sopravvivenza a 3 livelli, basato sull’ottenimento di CR/CRi e dati molecolari, potenzialmente utile nella pratica clinica per l’approccio ai pazienti con LAM non idonei alla chemioterapia intensiva.
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