Cellule CAR-T: highlights da EHA-25, 2020
Dal 25° Congresso annuale della European Hematology Association (EHA), quest’anno virtuale, presentiamo una selezione di abstract dedicati alle CAR-T nel trattamento delle neoplasie ematologiche recidivate/refrattarie.
Ghosh N, Sehgal A, Hildebrandt G, Godwin J, Wagner-Johnston N, Hoda D, Licitra E, Munoz J, Trede N, Wang L, Thorpe J, Gordon L.
I pazienti con linfoma non-Hodgkin (LNH) a grandi cellule B recidivato/refrattario (R/R) dopo immunochemoterapia di prima linea e che non risultano idonei ad eseguire un trapianto autologo di cellule staminali hanno una prognosi estremamente sfavorevole. Lisocabtagene maraleucel (liso-cel) è un prodotto CAR-T anti-CD19 in sperimentazione, con ratio predefinita T4:T8 di 1:1. In questo abstract, gli autori hanno presentato i risultati aggiornati dello studio pilota multicentrico di fase 2 (NCT03483103) per pazienti con LNH R/R in seconda linea non idonei a trapianto autologo.
Al momento dell’analisi, 25 pazienti avevano ricevuto l’infusione di liso-cel. L’età mediana era di 72 anni (range: 53–85), 12/25 (48%) risultavano refrattari alla prima linea e il 48% aveva un elevato burden di malattia. Cinque pazienti (20%) hanno presentato una sindrome da rilascio di citochine (CRS) (tutte di grado inferiore al 3) e 3 (12%) hanno presentato una neurotossicità (in 2 casi di grado 3/4). Non si sono verificati decessi nei primi 30 giorni dall’infusione di liso-cel. Ad un follow-up mediano di 3,5 mesi, il tasso di risposta globale (ORR) è stato dell’80% (IC 95: 59-93; n = 20) ed il 48% dei pazienti (n = 12) ha raggiunto una remissione completa. Questi dati preliminari suggeriscono che pazienti con LNH R/R anziani e/o con comorbidità, che non possono beneficiare di chemioterapia ad alte dosi e autotrapianto, possono giovarsi del trattamento con liso-cel con efficacia e in sicurezza. Tuttavia questi dati necessitano di essere confermati con un follow-up più prolungato.
Jacobson CA, Chavez JC, Sehgal AR, William BM, Munoz J, Salles G, Casulo C, Munshi PN, Maloney DG, de Vos S, Reshef R, Leslie LA, Yakoub-Agha I, Oluwole OO, Hang Fung HC, Plaks V, Yang Y, Lee J, Avanzi MP, Neelapu SS.
In questo abstract, gli autori riportano i risultati dell’analisi ad interim dello studio ZUMA-5, studio multicentrico di fase 2 su axi-cel in pazienti con LNH indolente R/R che hanno eseguito almeno due linee di trattamento.
Al 20 agosto 2019, 94 pazienti (80 con linfoma follicolare e 14 con linfoma marginale) hanno ricevuto axi-cel con un follow-up mediano di 11,5 mesi (range: 4,2-24,9). L’età mediana era di 63 anni (range: 34-79); Il 52% dei pazienti aveva una malattia in stadio IV ed il 59% presentava una elevata massa tumorale. I pazienti avevano ricevuto una mediana di 3 precedenti linee di terapia ed il 73% era refrattario all’ultimo trattamento eseguito. Per l’analisi di efficacia, 87 pazienti sono risultati valutabili; l’ORR è stata del 94%, con un tasso di remissione completa (RC) del 79%. I pazienti con linfoma follicolare (n=80) hanno mostrato una ORR del 95% (con un tasso di RC dell’80%). Complessivamente, il 68% dei pazienti ha mantenuto la RC al data cut-off. Nei 94 pazienti risultati valutabili per la sicurezza, una CRS e/o una neurotossicità (NE) di grado ≥3 si sono osservate rispettivamente nell’11% e nel 19% dei pazienti, con tempi mediani di insorgenza di 4 e 7 giorni, e con una durata mediana di 6 e 14,5 giorni, rispettivamente. Sono stati registrati 2 decessi: 1 caso di insufficienza multi-organi nel contesto di una CRS e 1 caso di dissezione aortica (non correlata ad axi-cel). La terapia con axi-cel si è dimostrata efficace anche nei pazienti con LNH indolente R/R con tassi elevati di ORR e RC, ed un profilo di sicurezza gestibile.
Roddie C, O’Reilly M, Marzolini M, Wood L, Dias J, Abbasian M, Vispute K, Lowdell M, Wheeler G, Olejnik J, Popova B, Champion K, Gali A, Pathak Y, Spanswick V, Lowe H, Hartley J, Syed F, Qasim W, Farzaneh F, Linch D, Pule M, Peggs K.
In questo abstract, gli autori forniscono un update sullo studio multicentrico europeo di fase I ALLCAR19 (NCT02935257) che prevede il trattamento di pazienti adulti con leucemia acuta linfoblastica a fenotipo B (LAL-B) R/R con AUTO1, un prodotto CAR-T autologo anti-CD19 di seconda generazione (CAT-41BBz CAR) caratterizzato da un più veloce distacco del legame tra recettore CAR e antigene (off-rate), progettato per provocare un’attivazione più fisiologica delle cellule T riducendo il rischio tossicità e per migliorare l’attecchimento del clone CAR-T. Le CAR-T sono state prodotte inizialmente utilizzando metodi standard (dynabead/WAVE bioreactor) e in seguito con un processo chiuso semiautomatizzato. In questo studio, l’infusione delle cellule CAR-T è stata divisa in due somministrazioni: la prima dose prevedeva la somministrazione al giorno 0 di 10×106/kg o 100×106/kg CAR-T sulla base del grado di infiltrazione midollare, rispettivamente superiore o inferiore a 20%; la seconda somministrazione di 410×106/kg CAR-T veniva infusa al giorno +9 se non si erano verificati episodi di CRS/NE di grado 3-5.
Al data cut-off, 20 pazienti sono stati sottoposti a leucaferesi. In 19 è stato possibile produrre il prodotto AUTO1 e 16/19 hanno eseguito almeno una dose. L’età media era di 35,5 anni (range: 18-58), il 69% aveva ricevuto precedentemente blinatumomab o inotuzumab ozogamicin ed il 75% era già stato sottoposto ad allo-TMO. Nessun paziente ha manifestato CRS di grado >3; 3/16 (19%) hanno mostrato una neurotossicità di grado 3 che si è risolta rapidamente con gli steroidi. Dei 15 pazienti valutabili per efficacia, l’87% ha raggiunto una RC con malattia minima residua (MMR) negativa. Ad un follow-up mediano di 11 mesi (range: 0,5-21), 5 pazienti erano deceduti, mentre 10/15 mantengono la risposta. Globalmente, la sopravvivenza libera da eventi (EFS) a 6 mesi è stata del 68% e per i 10 pazienti trattati con il processo chiuso l’EFS a 6 mesi è stata del 100%. Globalmente, il prodotto AUTO1 presenta un alto tasso di risposte in pazienti adulti con LAL-B R/R con un profilo di sicurezza ottimo. Questi dati supportano l’ulteriore sviluppo di questo prodotto.
Wang X, Li S, Gao L, Yuan Z, Wu K, Liu L, Luo L, Liu Y, Zhang C, Liu J, Yang C, Li Y, He J, Ye X, Li Z, Wang D, Ge J, Tan X, Huang R, Han C, Han Y, Sersch M, Zhang D, Wang Y, Fang L, Chen Y, Cao W, Wang S, Zhang X.
Le LAL a fenotipo T dell’adulto presentano tipicamente una prognosi infausta in caso di recidiva. In questo abstract sono stati presentati i primi risultati di uno studio clinico multicentrico cinese di fase I con CAR-T allogeniche anti-CD7 in pazienti con LAL-T R/R (ChiCTR1900025311). TruUCAR ™ GC027 è un prodotto CAR-T off-the-shelf, fabbricato a partire da leucoferesi di donatori sani senza restrizioni di HLA e ha dimostrato una solida espansione e una attività anti-leucemia importante in studi pre-clinici.
TruUCART ™ GC027 esprime un recettore CAR di seconda generazione con specificità anti-CD7. Tali cellule sono state modificate mediante sistema CRISPR/Cas9 per bloccare sulla CAR-T l’espressione del TCR e del CD7 per evitare una eventuale GvHD e l’attacco tra le cellule CAR-T stesse.
Ad oggi, sono stati arruolati nello studio 5 pazienti con un’età mediana di 27,8 anni (range: 19-38), una percentuale di infiltrazione midollare compresa tra 4 e 80,2% ed una mediana di 5 linee di trattamento precedenti. Tutti i pazienti hanno effettuato chemioterapia di linfodeplezione (non associata a somministrazione di anti-CD52) e ricevuto una singola dose di GC027 a diversi dosaggi: 0,6×107/kg (1 paziente), 1×107/kg (3 pazienti), 1,5×107/kg (1 paziente). Al giorno +28 dall’infusione, 4/5 pazienti presentavano una RC con negatività della MMR valutata mediante citofluorimetria, mentre un paziente che aveva ottenuto una RC al giorno +14 è andato incontro a progressione al giorno +28. Al data cut-off, dei 4 pazienti rispondenti, 1 aveva appena eseguito la valutazione del giorno +28, mentre 3 si mantenevano in RC con MMR negativa (giorno di follow up: +161, +118, +61, rispettivamente). Per quanto concerne gli eventi avversi, 4 pazienti sono andati incontro a CRS di grado 3 mentre 1 a CRS di grado 4. Nessun paziente ha sviluppato neurotossicità o GVHD. GC027 sembra pertanto essere un trattamento promettente ed efficace nel contesto delle LAL-T R/R dell’adulto con un profilo di sicurezza accettabile.
Pan J, Tan Y, Deng B, Ling Z, Song W, Xu J, Duan J, Wang Z, Chang AH.
Attualmente, mediante l’uso di scale condivise per il grading della CRS e l’uso più precoce del tocilizumab e degli steroidi, la gestione della CRS dopo trattamento con CAR-T è diventata più agevole. Tuttavia, una CRS grave si può osservare comunemente in pazienti con elevato burden di malattia. L’inibitore della chinasi JAK1/2 ruxolitinib ha mostrato un marcato effetto di riduzione delle citochine infiammatorie plasmatiche nei pazienti con mielofibrosi o con GVHD, in particolare una riduzione di IL-6, TNF e IFN-γ coinvolte anche nella genesi della CRS. In questo studio pilota cinese, gli autori hanno voluto valutare l’efficacia di ruxolitinib nel trattamento delle CRS gravi resistenti a tocilizumab e steroidi in pazienti con LAL-B R/R trattati con CAR-T.
Sono stati arruolati 5 pazienti, l’età media era di 16 anni (range: 9-19). Tre presentavano una recidiva precoce post allo-TMO, 1 una recidiva tardiva e l’ultimo una ricaduta precoce dopo trattamento chemioterapico. La percentuale di infiltrazione midollare mediana era del 56% (range: 18-81,5%). Dopo l’infusione di CAR-T, tutti i pazienti hanno sviluppato una CRS dal giorno 1: tre di grado 3 e due di grado 4. Tutti hanno ricevuto tocilizumab e steroidi; in assenza di significativo miglioramento, sono stati quindi trattati con ruxolitinib per una mediana di 20 giorni (range: 8-30). Dopo la somministrazione di ruxolitinib, i livelli di ferritina e citochine sono rapidamente diminuiti ed i sintomi di tutti i pazienti sono regrediti nel giro di una settimana. Nessun paziente è deceduto e tutti hanno raggiunto la RC. Inoltre, non sembra che ruxolitinib abbia avuto un impatto sull’espansione delle cellule CAR-T; ruxolitinib pertanto potrebbe quindi diventare un alleato importante per il trattamento delle CRS resistenti, sebbene ulteriori studi siano necessari per confermare queste primi risultati.
San Miguel J, Shah N, Oriol A, Moreau P, Yakoub-Agha I, Delforge M, Madduri D, Kansagra A, Einsele H, Goldschmidt H, Weisel K, Cavo M, Reece D, Rambaldi A, Rodríguez-Otero P, Petrocca F, Connarn J, Wang J, Huang L, Campbell TB, Hege K, Munshi N.
I pazienti con mieloma multiplo (MM) R/R che progrediscono dopo farmaci immunomodulatori (IMiD), inibitori del proteasoma (PI) e anticorpi monoclonali anti-CD38 (mAb) presentano una prognosi estremamente sfavorevole. In questo abstract, vengono riportati i risultati preliminari dello studio multicentrico di fase II KarMMa in cui l’idecabtagene vicleucel (ide-cel;), CAR-T anti-BCMA, è stato somministrato a pazienti con MM R/R che avevano eseguito almeno 3 linee di trattamento precedente.
Delle 140 persone arruolate nel KarMMa, 128 hanno ricevuto l’infusione di ide-cel. L’età mediana era di 61 anni ed il numero mediano di linee di trattamento precedente è stato di 6 (range: 3-16); l’84% dei pazienti era risultato refrattario alla terapia con IMiD, PI e mAb. Lo studio prevedeva l’infusione di dosaggi crescenti di ide-cel (I livello: 150 x 106, II livello: 300 x 106 e III livello: 400 x 106) infusi rispettivamente a 4, 70 e 54 pazienti. L’ORR globale, a tutti i livelli di dose, è stato del 73%; nei pazienti che avevano ricevuto la dose più alta, l’ORR è risultata dell’81%. Globalmente, il tasso di RC/RC stringente è stato del 31% (I livello: 25%, II livello 29% e III livello: 35%), il tempo mediano alla risposta è stato di 1 mese (range: 0,5-8,8) e la durata di risposta mediana di 10,6 mesi (IC al 95%: 9,0-11,3). Ad un follow-up mediano di 10,2 mesi, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è stata di 8,6 mesi (IC 95%: 5,6-11,3) per la popolazione complessiva e 11,3 mesi (IC 95%: 8,8-12,4) per i 54 pazienti che avevano ricevuto il dosaggio di ide-cel più elevato. Per quanto riguarda il profilo di sicurezza, l’84% dei pazienti ha avuto una CRS nella maggior parte dei casi di grado 1/2 ed il 18% ha avuto un quadro di neurotossicità (in 4 casi di grado 3). Da notare che il 69% dei pazienti è andato incontro a complicanze di tipo infettivo. Globalmente, si sono verificati quattro decessi correlati al trattamento (per aspergillosi polmonare, polmonite da CMV, emorragia gastrointestinale e CRS). In conclusione, i primi dati dello studio KarMMa hanno evidenziato un elevato tasso di risposte profonde e durature in una popolazione di pazienti con MM estremamente pre-trattata con un profilo di tossicità gestibile nella maggior parte dei casi. Un miglioramento della terapia anti-infettiva di profilassi potrebbe aiutare a contenere gli eventi avversi di origine infettiva.
Usmani SZ, Madduri D, Berdeja JG, Singh I, Zudaire E, Yeh T, Allred AJ, Olyslager Y, Banerjee A, Goldberg JD, Schecter JM, Geng D, Wu X, Carrasco-Alfonso MJ, Rizvi S, Fan F, Jakubowiak A, Jagannath S.
Lo studio multicentrico CARTITUDE-1 (NCT03548207) è uno studio di fase 1b/2 su JNJ-4528 in pazienti con MM R/R. JNJ-4528 è una CAR-T a struttura innovativa contenente sul recettore CAR due anticorpi a singolo dominio rivolti contro il BCMA, per conferire una avidità maggiore. Sono stati arruolati nella fase 1b 29 pazienti con MM R/R ad almeno ≥3 linee di trattamento precedenti (o doppiamente refrattari ad un inibitore del proteasoma e un farmaco immunomodulatore) e refrattari all’anticorpo anti-CD38. La mediana di linee di trattamento è stata di 5 (range: 3-18). Dei 29 pazienti trattati, 27 (93%) hanno sviluppato una CRS, nella maggior parte dei casi di grado <3, tranne un caso di CRS fatale. Quattro pazienti hanno presentato neurotossicità: tre di grado 1–2 e uno di grado 3. Il tasso di risposta globale è stato del 100%, con 22 (76%) RC stringenti, 6 (21%) very good partial responses (VGPR) e 1 (3%) risposta parziale. Il tempo mediano al raggiungimento della massima risposta è stato di 2 mesi (range: 1-9). Al data cut-off, 26/29 (90%) pazienti mantenevano la risposta, con una PFS a 6 mesi del 93%. Due pazienti sono deceduti nel corso dello studio: uno a causa della CRS e uno per l’insorgenza di una leucemia mieloide acuta (non correlata al trattamento con CAR-T). Bisogna sottolineare come tutti i pazienti trattati con JNJ-4528 abbiano avuto una risposta al trattamento. Nella maggior parte dei casi, la risposta è stata precoce e duratura nonostante la bassa dose di cellule CAR-T infusa (dose mediana: 0,73×106 CAR-T/kg) con 26/29 (90%) pazienti liberi da progressione al follow-up mediano di 9 mesi.
Liu F, Zhang H, Sun L, Li Y, Zhang S, He G, Yi H, Wada M, Pinz KG, Chen KH, Ma Y, Xiong Y, Su Y, Ma Y.
Notevoli progressi sono stati fatti nell’ambito delle CAR-T per il trattamento delle patologie linfoproliferative R/R; al contrario, nella leucemia acuta mieloide (LAM) R/R questo approccio terapeutico ancora non è stato ben sviluppato, in particolare a causa della eterogeneità intrinseca della malattia. Tra gli antigeni più appetibili per lo sviluppo di una immunoterapia target c’è sicuramente il CLL1, molecola espressa ad alta intensità sia sui blasti mieloidi sia sulle cellule staminali leucemiche ma non espresso dalle cellule staminali emopoietiche; così come il CD33 che si trova intensamente espresso nella maggior parte dei pazienti con LAM. In questo abstract, vengono riportati i risultati preliminari di uno studio di fase 1 volto a valutare la tossicità e l’efficacia del cCAR-T anti-CLL1-CD33 nel trattamento della LAM R/R (NCT03795779). Le cCAR-T anti-CLL1-CD33 sono costituite da due costrutti CAR completi collegati da un linker P2A. Tra gennaio 2018 e settembre 2019, sono stati arruolati 9 pazienti con LAM R/R con un’età mediana di 32 anni (range: 6-48). La percentuale mediana di infiltrazione midollare era del 47% (range: 1,6-87,82%). Una CRS si è verificata in 8 pazienti (tre di grado 1, tre di grado 2 e due di grado 3). Una neurotossicità è stata osservata in 4 pazienti (uno di grado 1 e tre di grado 3). Tutti i pazienti sono andati incontro ad una pancitopenia di grado 4. Alla rivalutazione dopo 28 giorni dall’infusione, 7/9 pazienti erano in RC con MMR negativa, mentre in 2 casi non si è osservata risposta (in un caso il paziente era CD33+/CCL1-). Tra i 7 rispondenti, 6 hanno eseguito un allo-TMO (l’ultimo paziente è uscito dal protocollo per motivazioni personali): 5 pazienti non hanno avuto complicazioni degne di nota mentre 1 è deceduto per sepsi. Globalmente, l’abstract mette in luce i primi risultati incoraggianti in termini di efficacia e di tossicità delle CLL1-CD33 cCAR-T in pazienti con LAM R/R la cui prognosi è spesso infausta.
A cura di:
Ematologia, Università Sapienza, Roma
Alice Di Rocco, Michela Ansuinelli, Robin Foà
Ematologia, Università Sapienza, Roma