Caratteristiche e outcome della leucemia mieloide acuta con riarrangiamento di KMT2A di nuova diagnosi

A cura di:

Anna Candoni

Cattedra di Ematologia, Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia

Felicetto Ferrara

Divisione di Ematologia, Ospedale Cardarelli, Napoli

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Il recente studio di Bataller A et al (Bataller A et al, 2025), è uno studio di casistica che tuttavia, per l’argomento e le dimensioni del campione analizzato, è di notevole interesse.

In esso, infatti, vengono riportate le caratteristiche biologiche e i dati di outcome di una serie di 69 casi di leucemia mieloide acuta (AML) con riarrangiamento di KMT2A (KMT2Ar), diagnosticate in pazienti adulti (> 18 aa), presso l’MD Anderson Cancer Center (MDACC) nel periodo 2014-2022.  È stata analizzata una casistica totale di 1.611 pazienti con AML, e di questi 69 (4,3%) aveva un riarrangiamento di KMT2A.

Nella Tabella I sono riportate le principali caratteristiche basali dei pazienti con AML KMT2Ar rispetto alla casistica totale. Da segnalare una significativa maggiore percentuale di forme t-AML (36,2% vs 16,3%, p< 0,001) e una età mediana di insorgenza piu’ bassa (52 vs 66 anni) nelle AML KMT2Ar.   Nelle forme t-AML-KMT2Ar l’intervallo mediano tra la precedente terapia citotossica e l’insorgenza della AML era di 3 anni (range: 0,8–26 anni). La precedente terapia citotossica includeva una chemioterapia nell’84% dei casi, meno frequente una radioterapia. I piu’ frequenti chemioterapici usati erano gli agenti alchilanti (n=20, 80%) e gli inibitori di topoisomerasi-II (n=18, 72%).

Tabella I: Caratteristiche al basale.

Il riarrangiamento di KMT2A ha più frequente coinvolto il gene MLLT3, localizzato sul cromosoma 9p21.3 (n=39, 56,5%). Gli altri riarrangiamenti di KMT2A riscontrati hanno coinvolto MLLT1 (cromosoma 19p13,3, n=10, 14,5%), ELL (cromosoma 19p13.11, n=8, 12%), AFDN (cromosoma 6q27, n=7, 10,1%), MLLT6 (cromosoma 17q12, n=2, 3%), MLLT10 (cromosoma 10p12.31, n=2, 3%) e SEPTIN9 (cromosoma 17q25.3, n=1, 1,4%). La maggior parte dei pazienti non presentava altre anomalie citogenetiche in aggiunta al riarrangiamento di KMT2A (n=40, 58%). Nei pazienti con ulteriori anomalie citogenetiche (n=29, 42%), le aberrazioni più frequentemente riscontrate includevano la trisomia del cromosoma 8 (n=17, 25%), del cromosoma 13 (n=5, 7%) e del cromosoma 21 (n=5, 7%). Undici pazienti (15%) avevano 3 o più anomalie citogenetiche. Nella Figura I è riportato lo stato comutazionale dei casi KMT2Ar. Le mutazioni genetiche più frequenti nei pazienti KMT2Ar sono risultate quelle di NRAS (n=21, 30%), KRAS (n=16, 23%), FLT3 (n=13, 19%), PTPN11 (n=6, 9%), WT1 (n=4, 6%), TET2 (n=4, 6%). Venti pazienti (29%) non presentavano alcuna mutazione rilevabile.

Figura I: Stato comutazionale nelle AML KMT2Ar

La terapia e l’intensità del trattamento sono stati eterogenei. Il 60% dei casi ha ricevuto un trattamento intensivo e il 40% una terapia non intensiva. Il tipo di trattamento e lepercentuali di risposta sono riportati nella Tabella II.  Complessivamente, i 21 pazienti trattati con sola chemioterapia intensiva (IT) hanno ottenuto una CR o CRi dell’81% e, in combinazione con venetoclax (20 casi), il tasso di CR/CRi è salito al 100%. I 9 pazienti trattati con sola chemioterapia non intensiva (LIT) hanno raggiunto un tasso di CR/CRi del 33%; nei 18 casi trattati con LIT in combinazione con venetoclax, il tasso di CR/CRi è salito al 61%.

Tabella II: Risposte nei pazienti trattati con chemioterapia intensiva (IT) + venetoclax e con chemioterapia non intensiva (LIT) + Venetoclax.

La Figura II, evidenzia come la sopravvivenza globale (OS) sia progressivamente migliorata nei diversi periodi temporali analizzati passando da una OS del 21% (nella decade 1990-1999) ad una OS del 50% (nel periodo 2020-2022).  Per i pazienti trattati con IT, la OS e la sopravvivenza libera da eventi (EFS) a 5 anni sono state, rispettivamente, del 66% e del 64%, rispetto al 7% dei pazienti trattati con LIT (Figura III).  Non sono state riscontrate differenze significative di OS tra i pazienti con riarrangiamento KMT2A-MLLT3 e quelli con altri riarrangiamenti, con tassi di OS a 2 anni del 67% e 65%, (p = 0,903), rispettivamente.  Per i pazienti trattati con LIT, l’analisi multivariata ha dimostrato che le mutazioni N/KRAS impattavano sia sull’OS (HR 2,93, 95% CI: 1,18-7,29, p = 0,021) che sull’EFS (HR 3,51, 95% CI: 1,35-9,24, p = 0,01).  Trentanove pazienti (57%) sono stati sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali (SCT) dopo il raggiungimento della CR/CRi. La OS, a 2 e 5 anni, dei pazienti sottoposti a SCT, è stata del 67% e 63% rispettivamente; sovrapponibile l’EFS a 2 e 5 anni (67% e 63%, rispettivamente) (Figura 4, A e B).

Figura II: Miglioramento delle percentuali di OS nei periodi temporali piu’ recenti.

Figura III: OS dei pazienti AML KMT2Ar trattati con chemioterapia intensiva (IT) e con chemioterapia non intensiva (LIT).

Figura IV: OS (A) e EFS (B) nei 39 pazienti sottoposti a SCT.

In sintesi, questa ampia raccolta di casi definisce le caratteristiche cliniche e biologiche del sottogruppo di AML KMT2Ar nei pazienti adulti ed evidenzia un miglioramento della prognosi negli anni piu’ recenti, soprattutto nei pazienti trattati con IT e idonei ad un successivo SCT, mentre nei casi trattati con LIT la OS e la prognosi sono ancora molto insoddisfacenti, evidenziando la necessità di nuove strategie e/o combinazioni. Sotto questo aspetto un ulteriore miglioramento dell’outcome delle AML KMT2Ar potrà essere ottenuto con l’introduzione in terapia degli inibitori della menina.

Fonte: Bataller A, Goulart HE, Issa GC, et al. Characteristics and outcomes of newly diagnosed acute myeloid Leukemia with KMT2A rearrangements. Leukemia. 2025 May 9. Epub ahead of print.