Caratteristiche e outcome clinico dei pazienti con leucemia acuta mieloide con inv(3)(q21q26.2) o t(3;3)(q21;q26.2)

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La leucemia acuta mieloide (LAM) con inv(3)(q21q26.2)/t(3;3)(q21;q26.2) rappresenta una entità distinta sia nella piú recente classificazione WHO (Khoury JD et al, 2022) che ICC (Arber DA et al, 2022) ed è associata a prognosi sfavorevole secondo i criteri ELN2022 (Döhner H et al, 2022). Nello studio di Richard-Carpentier e collaboratori (Haematologica, 2023) sono state retrospettivamente analizzate le caratteristiche clinico-ematologiche e l’outcome di 108 casi di LAM con inv(3)/t(3;3): 53 pazienti avevano una LAM di nuova diagnosi (ND), e 55 una malattia recidivante/refrattaria (R/R). L’età mediana era di 55 anni (range 16-84), 63 anni per i pazienti ND e 48 per quelli R/R. Le principali caratteristiche clinico-ematologiche sono illustrate nella Figura I.

 

Figura I: Caratteristiche clinico-ematologiche dei 108 pazienti analizzati.

 

Da sottolineare che sono state identificate concomitanti anomalie che coinvolgono il cromosoma 7 (a loro volta associate a prognosi sfavorevole) nel 56% dei pazienti. I geni più frequentemente mutati erano SF3B1, PTPN11, NRAS, KRAS e ASXL1 (Figura II).

 

Figura II: Frequenza delle differenti mutazioni nella AML con inv(3)/t(3;3).

 

Nei pazienti con ND, il tasso di remissione completa composita (CRc) è stato complessivamente del 46% (46% con trattamenti ad alta intensità e 47% con approcci a bassa intensità) con mortalità a 30 giorni del 14% e 0%, rispettivamente per terapia ad alta e bassa intensità. Nei pazienti R/R, il tasso di CRc era del 14%. Nei pazienti R/R i regimi basati su venetoclax (sia intensivi che non intensivi) erano associati a un tasso di CRc più elevato (43%). I risultati terapeutici sono mostrati nella Figura III.

 

Figura III: Risultati della terapia nei pazienti con inv(3)/t(3;3).

 

La sopravvivenza globale (OS) a 3 anni è stata rispettivamente dell’8,8% e del 7,1% nei pazienti ND e R/R. L’incidenza cumulativa di recidiva a 3 anni è stata dell’81,7% complessivamente (Figura IV).

 

Figura IV: OS, RFS e incidenza cumulativa di recidiva in pazienti ND e R/R.

 

L’età avanzata e l’elevata conta leucocitaria (WBC > 20×109/L) (Figura V), erano associate a una OS inferiore, mentre non è stata riscontrata alcuna differenza, in termini di OS e sopravvivenza libera da recidiva (RFS), tra inv(3) e traslocazione (3;3), né nel gruppo ND che R/R (Figura V).

 

Figura V: OS in base al valore di WBC all’esordio in pazienti ND (A), R/R (B), inv(3) vs t(3:3) ND (C) e inv(3) vs t(3:3) R/R (D).

 

Infine la monosomia 7 non ha avuto impatto prognostico in entrambi i gruppi (ND e R/R) analizzati (Figura VI).

 

Figura VI: Sopravvivenza in base alla presenza o meno di monosomia 7 in pazienti  ND (E) e R/R (F).

 

La probabilità di ottenere una piú lunga sopravvivenza era strettamente correlata alla esecuzione di un trapianto allogenico in prima remissione completa (OS a 5 anni 44% per i i pazienti allotrapiantati vs. 6%), come illustrato in Figura VII.

 

Figura VII: Sopravvivenza e probabilità di recidiva in pazienti sottoposti o no a trapianto allogenico.

 

Questi dati confermano la scarsa chemiosensibilità, la bassa percentuale di CRc e le possibilità di guarigione estremamente basse, in assenza di trapianto allogenico, nei pazienti con LAM associata ad inv(3)(q21q26.2)/t(3;3)(q21;q26.2). La chemioterapia intensiva e gli agenti ipometilanti forniscono risultati simili in termini di RC.  Potenziali nuovi approcci terapeutici includono inibitori di BET, inibitori PARP, inibitori MEK o ERK in presenza di mutazione del pathway RAS-MAPK. Trials di fase 1-2 mirati al targeting della leukemia stem cell, con anticorpi monoclonali, hanno mostrato risultati promettenti come suggerito da Birdwell C et al. (Birdwell C et al, 2021). Gli autori, inoltre, suggeriscono che l’aggiunta di venetoclax potrebbe non essere particolarmente efficace, mentre l’inibizione di altri membri della famiglia BCL2 potrebbe essere una strategia più efficiente poiché EVI1 induce iperespressione di BCLxl.Data la loro buona tollerabilità, è probabile che gli agenti ipometilanti debbano costituire il back bone al quale associare nuovi farmaci per  migliorarne l’efficacia.

 

Fonte:

Characteristics and clinical outcomes of patients with acute myeloid leukemia with inv(3)(q21q26.2) or t(3;3)(q21;q26.2). Richard-Carpentier G, Rausch CR, Sasaki K et al. Haematologica. 2023;108:2331-2342.

 

Bibliografia

  • Khoury JD, Solary E, Abla O, Akkari Y et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms. 2022;36:1703-1719.
  • Arber DA, Orazi A, Hasserjian RP et al. International Consensus Classification of Myeloid Neoplasms and Acute Leukemias: integrating morphologic, clinical, and genomic data. 2022;140:1200-1228.
  • Döhner H, Wei AH, Appelbaum FR et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN. 2022;140:1345-1377.
  • Birdwell C, Fiskus W, Kadia TM, et al. EVI1 dysregulation: impact on biology and therapy of myeloid malignancies. Blood Cancer J. 2021;11:64.

 

A cura di:

Divisione di Ematologia, Ospedale Cardarelli, Napoli

Cattedra di Ematologia, Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia

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