Department of Translational and Precision Medicine, Sapienza, University of Rome, Rome, Italy
Professore Emerito di Ematologia, Università Sapienza, Roma
La leucemia linfoblastica acuta a cellule B (B-ALL) rappresenta la neoplasia ematologica più comune in età pediatrica. Nonostante i progressi significativi ottenuti nel trattamento della B-ALL con l’impiego di regimi di chemioterapia intensiva, che hanno consentito di raggiungere una sopravvivenza totale a 5 anni che supera il 90%, una percentuale ancora significativa di bambini presenta recidive di malattia e la prognosi di questi pazienti è particolarmente sfavorevole. I diversi tentativi di intensificare la chemioterapia tradizionale hanno provocato una tossicità eccessiva senza migliorare i risultati.
Recentemente, l’introduzione di nuove strategie terapeutiche, quali l’immunoterapia o la terapia cellulare, ha consentito di incrementare significativamente la sopravvivenza di questi pazienti. In questo contesto si inserisce l’anticorpo monoclonale bispecifico (CD19-CD3) blinatumomab, che agisce attivando i linfociti T del paziente (CD3) ad indurre la lisi delle cellule leucemiche CD19+. Il blinatumomab ha mostrato risultati eccellenti nei bambini e negli adulti, con malattia resistente o in recidiva o con persistente positività della malattia minima residua (MMR), durante il trattamento di prima linea. Questi studi hanno pertanto portato alla approvazione da parte della Food and Drug Administration (FDA) e della European Medicines Agency (EMA) e successivamente della Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) del blinatumomab per la terapia delle B-ALL in recidiva e refrattarie, prima nell’età adulta e poi anche in quella pediatrica. Il blinatumomab è stato successivamente approvato anche per il trattamento di pazienti MMR+ e del tutto recentemente, alla luce di uno studio di Litzow et al (Litzow et al, 2024) , da parte di FDA per il trattamento di consolidamento delle B-ALL dell’adulto Ph-, anche MMR-. Negli adulti il blinatumomab, incorporato in molti protocolli di prima linea per pazienti con B-ALL Ph+ e Ph-, ha impattato sulla risposta e sulla prognosi (Foá R et al, 2020; Foá R et al, 2023; Kantarjian H et al, 2024; Bassan R et al, in press).
Al Congresso dell’ASH 2024 tenutosi a San Diego sono stati presentati in sessione plenaria (Rau RE, et al, 2024) i risultati di uno studio randomizzato di fase 3 (AALL1731), disegnato dal Children Oncology Group (COG), condotto in centri pediatrici di Australia, Canada, Nuova Zelanda e Stati Uniti, che ha incluso pazienti di età pediatrica con nuova diagnosi di B-ALL, definiti a “rischio standard” (età compresa tra 1 e 10 anni, leucociti alla diagnosi <50.000/m3, assenza di localizzazioni extramidollari) secondo i criteri del National Cancer Institute. Lo stesso giorno della presentazione (7 dicembre 2024) il lavoro è stato pubblicato sul New England Journal of Medicine (Gupta S et al, 2024). I pazienti sono stati stratificati in 3 gruppi (favorevole, medio, alto) in base al rischio di recidiva, valutato sui dati di citogenetica e biologia molecolare di esordio e sui risultati della MMR (valutata in citofluorimetria) al giorno +8 nel sangue venoso periferico e al termine della fase di induzione nel sangue midollare. I pazienti a medio e alto rischio di recidiva sono stati randomizzati a ricevere chemioterapia da sola o chemioterapia con l’aggiunta di due cicli di 28 giorni di blinatumomab, non sequenziali, uno prima e uno dopo la prima fase del mantenimento ad interim.
Sono stati riportati i dati di 1440 bambini trattati dal giugno 2019 al giugno 2024 (età mediana 4,3 anni; sindrome di Down 3,8%), di cui 722 sono stati randomizzati nel braccio chemioterapia e 718 nel braccio chemioterapia e blinatumomab. Le caratteristiche cliniche, demografiche e di malattia erano complessivamente bilanciate tra i gruppi randomizzati e all’interno di ciascuna delle due categorie di rischio di recidiva. Nel luglio 2024, il comitato di monitoraggio dei dati e della sicurezza ha raccomandato la conclusione anticipata della randomizzazione in base ai dati emersi dalla prima analisi di efficacia provvisoria. Infatti, ad un follow-up mediano di 2,5 anni, la sopravvivenza libera da malattia (DFS) e la sopravvivenza globale post-randomizzazione, stimate a 3 anni, sono risultate del 96,0±1,2% e 98,4±0,9% per i pazienti trattati con il blinatumomab e dell’87,9±2,1% e 97,1±1,1% per quelli che hanno ricevuto la sola chemioterapia. Suddividendo i pazienti in base al rischio di recidiva, la DFS e la sopravvivenza globale, stimate a 3 anni, per i bambini del gruppo medio, è risultata del 97,5±1,3% vs 90,2±2,3% e del 100,0% vs 98,4±1,0%, rispettivamente, per quelli che avevano ricevuto il blinatumomab e quelli trattati con la sola chemioterapia, e del 94,1±2,5% vs 84,3±3,8% e 96,1±2,0% vs 95,3±2,2% per il gruppo a rischio alto, trattati con blinatumomab o con la sola chemioterapia.
La tossicità del trattamento è stata valutata in 1277 bambini; l’incidenza della sindrome da rilascio di citochine, crisi epilettiche, e sepsi di grado ≥3 è stata bassa durante la somministrazione di blinatumomab. Nei bambini appartenenti al gruppo a rischio medio di recidiva, che hanno ricevuto il blinatumomab, il numero di sepsi non fatali e di infezioni del catetere venoso centrale verificatesi durante tutto il trattamento, è risultato significativamente più alto (14,8% vs 5,1%; p<0,001). Nessuna differenza nella incidenza di infezioni si è verificata invece nel gruppo di bambini definiti ad alto rischio di recidiva.
Sulla base dei risultati ottenuti, gli autori concludono che il blinatumomab associato alla chemioterapia migliora significativamente la sopravvivenza libera da malattia nei bambini con nuova diagnosi di B-ALL, a rischio standard e con rischio medio e alto di recidiva. I risultati ottenuti sono simili a quelli precedentemente osservati nei pazienti con caratteristiche di rischio più favorevoli. Studi futuri dovranno esaminare se i pazienti che ricevono il blinatumomab possono trarre beneficio da una più intensiva terapia di supporto con infusione di immunoglobuline o profilassi antimicrobica. L’aggiunta del blinatumomab in prima linea rappresenta un importante passo avanti anche in età pediatrica e potrà diventare un nuovo standard di terapia con rilevanti implicazioni per le B-ALL di nuova diagnosi del bambino.
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