“Best of ASH” al 63mo Congresso della Società Americana di Ematologia: Trial Clinico Randomizzato GAIA

La Leucemia Linfatica Cronica (LLC) è stata oggetto di numerosi studi presentati nelle sessioni orali del 63mo congresso dell’ASH 2021 tenutosi ad Atlanta dall’11 al 14 dicembre 2021. La qualità degli studi presentati ha evidenziato il grande interesse della comunità scientifica per questa malattia, che rappresenta la forma di leucemia a più alta prevalenza nel mondo occidentale con numeri in aumento alla luce del progressivo incremento nell’aspettativa di vita.
Tra gli studi presentati nella sessione conclusiva del 14 dicembre i due Co-Chair del programma scientifico di ASH 2021 Benjamin Kyle (University of Adelaide) e Omar Abdel Whahab (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) hanno selezionato lo studio del International Intergroup GAIA (CLL13).
In questo trial di fase 3, 926 pazienti con età mediana di 61 anni (range 27-84) e senza significativa comorbidità (CIRS ≤6, clearance della creatinina ≥70ml/min), con stadio Binet B o C nel 72,4% dei casi, con IGHV non-mutato nel 56% dei casi e senza mutazioni di TP53, sono stati randomizzati nei seguenti 4 bracci:

• Chemioimmunoterapia (CIT) con 6 cicli di FCR (150 pazienti) o BR (79 pazienti)
• Rituximab e Venetoclax (RVe) per 12 cicli (237 pazienti)
• Obinutuzumab e Venetoclax (GVe) per 12 cicli (229 pazienti)
• Obinutuzumab, Ibrutinib e Venetoclax (GIVe) per 12 cicli, con la possibilità di proseguire Ibrutinib per un totale di 36 cicli nei pazienti MRD+ al termine dei 12 cicli (231 pazienti).

Le misure di efficacia primaria di questo studio erano rappresentate dalla sopravvivenza libera da progressione (PFS) e dalla percentuale di pazienti che ottenevano una malattia minima residua (MRD) non rilevabile (uMRD) mediante citofluorimetria con sensibilità 10^-4 al mese 15. Lo studio della MRD veniva eseguito con tecnica citofluorimetrica (FCM) centralizzata su sangue periferico (PB) e sull’aspirato midollare (BM). È stata anche eseguita un’analisi post-hoc della MRD con metodiche di high-sensitivity FCM (HsFCM) e di next generation sequencing (NGS) per i geni delle immunoglobuline. I principali risultati, presentati da Barbara Eichhorst (Eichhorst B et al, 2021) e da Moritz Furstenau (Furstenau M et al, 2021) erano incentrati sulla profondità della risposta in quanto l’analisi della PFS richiederà un follow up più lungo.
Le percentuali di risposta completa sono state del 31%, 49,2%, 56,8% e 61,9% rispettivamente nei bracci CIT, RVe, GVe e GIVe.
Al mese 15, le percentuali di MRD <10^-4 nel PB erano pari al 52% con CIT, 57% con RVe, 86,5% con GVe e 92,2% con GIVe, mentre le percentuali di MRD <10^-5 erano 31,7% con CIT, 34,1% con RVe, 61,8% con GVe e 70,5% con GIVe.
Lo studio ha quindi raggiunto uno dei due obiettivi primari, documentando in questa popolazione di pazienti “fit” la superiorità di GVe e di GIVe rispetto alla CIT in termini di percentuali di MRD <10^-4 con significatività statistica p<0,0001.
Questi regimi di terapia di durata definita, che combinano Obinutuzumab e Venetoclax, con o senza Ibrutinib, rappresentano quindi un approccio nuovo e di grande efficacia nella terapia di prima linea della LLC del paziente giovane. I dati preliminari di tolleranza sono buoni. Eventi emorragici ed episodi di fibrillazione atriale si sono osservati con maggiore frequenza nel braccio GIVe. La possibilità di ottenere una risposta profonda nel PB vicina al 90% dei casi con una terapia di durata di 12 mesi è un risultato molto importante e la comunità scientifica è in attesa dei risultati di PFS di queste quattro combinazioni terapeutiche. L’uso di HsFCM permette di quantificare livelli di MRD <10^-4 e i bracci con Obinutuzumab, in particolare GIVe, hanno permesso di ottenere i livelli maggiori di uMRD <10^-5 nel PB e nel BM. Questi dati sottolineano il ruolo di un’accurata e sensibile rilevazione della MRD nell’ambito dei trial clinici, anche alla luce del recente consensus paper che ha coinvolto un ampio panel internazionale (Wierda WG et al, 2021).

Bibliografia

• Eichhorst B, Niemann C, Kater AP, et al. A Randomized Phase III Study of Venetoclax-Based Time-Limited Combination Treatments (RVe, GVe, GIVe) Vs Standard Chemoimmunotherapy (CIT: FCR/BR) in Frontline Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) of Fit Patients: First Co-Primary Endpoint Analysis of the International Intergroup GAIA (CLL13) Trial. Blood 2021; 138 (Supplement 1): 71. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2021-146161
• Fürstenau M, Schilhabel A, Robrecht S, et al. High Resolution Assessment of Minimal Residual Disease (MRD) By Next-Generation Sequencing (NGS) and High-Sensitivity Flow Cytometry (hsFCM) in the Phase 3 GAIA (CLL13) Trial. Blood 2021; 138 (Supplement 1): 72. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2021-147729
• Wierda WG, Rawstron A, Cymbalista F, et al. Measurable residual disease in chronic lymphocytic leukemia: expert review and consensus recommendations. Leukemia. 2021 Nov;35(11):3059-3072. doi: 10.1038/s41375-021-01241-1. Epub 2021 Jun 24. PMID: 34168283; PMCID: PMC8550962.