Azacitidina orale per i pazienti con LAM in prima RC

La FDA ha approvato azacitidina orale (Onureg, CC-486, Figura I) per la terapia di pazienti adulti con leucemia acuta mieloide (LAM) che hanno raggiunto la prima remissione completa (RC) o prima RC con incompleto recupero ematologico (RCi) dopo  chemioterapia intensiva di induzione, e giudicati non idonei a trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (US FDA, 2020).

Figura I. CC-486

L’approvazione si basa sui dati dello studio di fase 3 QUAZAR AML-001 (Figura II) nel quale, una formulazione orale di azacitidina (Onureg, CC-486) è stata confrontata con placebo (random 1:1, stratificazione per citogenetica, età 60-64/>65, precedente MDS o leucemia mielomonocitica cronica e consolidamento ricevuto oppure no).  CC-486 è stato somministrato ogni giorno per 14 giorni, seguito da un intervallo di due settimane. In caso di incremento di blasti midollari tra 5 e 15%, era consentita una schedula alternativa con 21 giorni di terapia e 7 di intervallo (Wei AH et al, 2019). L’end-point primario dello studio era la sopravvivenza globale (OS), gli endpoint secondari sono mostrati nella Figura III. Sono stati randomizzati 472 pazienti (fra i 555 sottoposti a screening), con età mediana di 68 anni (range 55-86), con caratteristiche clinico-ematologiche bilanciate tra i due gruppi di randomizzazione (Figure IV e V).

Figura II. Disegno dello studio QUAZAR AML-001

Figura 3. Endpoint dello studio

Figura IV. Disposizione dei pazienti

Figura V. Caratteristiche al basale

La migliore risposta al trattamento precedente consisteva in una RC per il 79% e in RCi per il 21% nel gruppo CC-486, in 84% RC e 16% RCi nel gruppo placebo. In entrambi i bracci di trattamento, il 20% circa dei pazienti non aveva ricevuto consolidamento prima di entrare nello studio. Circa la metà dei pazienti aveva una negatività della malattia residua minima.

CC-486 ha determinato un incremento di OS di 9,9 mesi rispetto al placebo nei pazienti con LAM in RC1; in particolare, con un follow-up mediano di 41,2 mesi, la OS mediana era di 24,7 mesi (95% CI, 18,7-30,5) con azacitidina orale contro 14,8 mesi (95% CI 11,7-17,6) per il placebo (Figura VI); ciò si è tradotto in una riduzione del 31% del rischio di morte (HR 0,69; 95% CI 0,55-0,86; p = 0,0009). Inoltre, la relapse-free-survival (RFS) è stata di 10,3 mesi rispetto a 4,8 mesi, rispettivamente, per CC-486 e placebo (Figura VII). Il vantaggio di sopravvivenza per CC-486 a 12 e 24 mesi è indicato in Figura  VIII. E’ da rilevare che la superiorità di CC-486 è stata confermata nell’analisi di differenti sottogruppi (Figura IX).

Figura VI. Endpoint primario: OS dalla randomizzazione

Figura VII. RFS dalla randomizzazione

Figura VIII. Tassi di sopravvivenza a 1 e 2 anni

Figura IX. OS: analisi per sottogruppi

Per quanto concerne gli effetti collaterali, la tossicità di CC-486 è stata principalmente gastro-intestinale ed ematologica (Figura X), ma ciò ha determinato la discontinuazione del trattamento solo nel 13 % dei casi, prevalentemente dovuta a diarrea (Figura XI). Una sottoanalisi recentemente presentata al Meeting ASCO 2020 ha dimostrato che la terapia con CC-486 è fattibile anche in pazienti con età superiore a 75 anni (Ravandi F et al, 2020). Gli eventi avversi più comunemente osservati con il farmaco sperimentale includevano nausea (65%), vomito (60%), diarrea (50%) e costipazione (39%). Le tossicità di grado 3/4 più comuni riportate per CC-486 contro placebo includevano neutropenia (41% vs 24%, rispettivamente), trombocitopenia (23% vs 22%), anemia (14% vs 13%), diarrea (5% vs 1%), vomito (3% vs 0%), affaticamento (3% vs 1%) e nausea (3% vs 0,4%). Non sono stati registrati decessi correlati al trattamento. Va sottolineato che la FDA ha enfatizzato che nella terapia di mantenimento post-RC, la formulazione orale di azacitidina non va in nessun caso sostituita con quella sottocute o endovena.   Non sono stati segnalati decessi correlati al trattamento.

Figura X. Sicurezza

Figura XI. AEs che hanno portato a modificazioni della dose o a discontinuazione del trattamento.

In conclusione, CC-486 rappresenta il nuovo “standard of care” per pazienti anziani con LAM in prima RC o RCi dopo terapia di induzione non candidati a trapianto allogenico.

Bibliografia

• Ravandi F, Wei A, Dohner H, et al. CC-486 is safe and well-tolerated as maintenance therapy in elderly patients (≥75 years) with acute myeloid leukemia (AML) in first remission following induction chemotherapy: results from the phase III QUAZAR AML-001 trial. J Clin Oncol 2020;38(suppl 15):7530.
• US Food and Drug Administration approves Onureg (azacitidine tablets), a new oral therapy, as continued treatment for adults in first remission with acute myeloid leukemia. FDA. September 1, 2020. Accessed September 1, 2020. https://bwnews.pr/2QJJsx1.
• Wei AH, Döhner H, Pocock C, et al. The QUAZAR AML-001 Maintenance Trial: Results of a Phase III International, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of CC-486 in Patients with Acute Myeloid Leukemia (AML) in First Remission. Blood 2019;134(suppl 2):LBA-3.

.