Azacitidina nella LAM dell’anziano con > 30 % di blasti midollari

A cura di: Felicetto Ferrara

Come è noto, la corrente indicazione di azacitidina (AZA) per il trattamento della leucemia acuta mieloide (LAM) è limitata ai pazienti con quota blastica midollare compresa tra il 20-30%. Al congresso EHA 2014 di Milano stati presentati i risultati del trial AML-001, studio randomizzato di confronto tra AZA e regime terapeutico convenzionale (conventional care regimen, CCR) in pazienti con LAM con oltre il 30% di blasti midollari. Nel braccio CCR, prima della randomizzazione verso AZA, gli sperimentatori assegnavano il paziente a ricevere chemioterapia intensiva (CHT), basse dosi di ARA-C (LARA-C) o best supportive care (BSC). I criteri d’inclusione (Tabella I) prevedevano: età superiore a 65 anni, ineleggibilità al trapianto allogenico, performance staus 0-2 secondo i criteri ECOG, blasti midollari > 30 %, globuli bianchi < 15.000/mmc e citogenetica intermedia o sfavorevole. Sono stati arruolati in totale 488 pazienti; nel braccio CCR 43 (18%) hanno ricevuto BSC, 158 (64%) LARA-C e 44 (18%) chemioterapia intensiva.

Tabella I: Primary Endpoint

L’end-point primario dello studio era la sopravvivenza globale, gli end-point secondari la sopravvivenza a un anno, la sopravvivenza libera da eventi (EFS), la risposta ematologica, la sicurezza e la qualità di vita, parametro sul quale non si hanno ancora dati definitivi (Tabelle II e III). E’ da notare che l’età mediana (75 anni per l’intera popolazione) era significativamente più elevata nel braccio BSC (78 anni) rispetto a LDARA-C ed AZA (75 anni).

Tabella II: Secondary Endpoints

Tabella III: Eligibility Criteria

La sopravvivenza mediana è stata di 10,5 mesi nel braccio AZA e di 6,5 mesi nel braccio CCR (p = 0,08), la sopravvivenza a un anno è risultata pari al 46% per AZA ed al 34% per CCR (Figura I).

Figura 1. Sopravvivenza globale
In this group of older AML patients, who have a very low survival rate, AZA showed a median OS of 10.4 months compared to 6.5 months with CCR (log-rank test: p = 0.0829, HR: 0.84, 95% CI: 0.69-1.02). The log-rank test did not meet significance due to convergence of the tail of the curve at about 22 months—approximately when subsequent AML Tx was likely to be a confounding factor.
However, other statistical comparisons were significant, including the Wilcoxon p value (0.0146).
All other test statistics are variations of the log-rank test statistic and are derived by applying different weights at each successive failure time.  
The log-rank test weights each failure time equally.  The other tests assign more weight to early failure times, the difference between them being the type of weighting used for calculating the test statistic.

NOTE: For initial sample size calculations, the assumption was for a median OS of 10.5 mos in the AZA arm vs. 7.5 mos in CCR arm– a difference of 3.0 months (40% improvement). In fact, the OS difference was 3.8 months (58% improvement). From protocol: Assuming a drop-out rate of 1% from both treatment groups, the study design required 374 deaths which would allow the demonstration of a statistically significant difference in OS at a 1-sided significance level of 0.025 with at least 90% power to detect a constant hazard ratio of 0.71.   The actual hazard ratio was 0.84.
For the difference between Tx in 1-year survival (12.3%), not that the confidence interval does not include 0. No p value is given because the 1-year survival comparison was not a prospective part of the statistical analysis plan.

La mediana di cicli ricevuti è stata di 6 per AZA (1-28), 2 per chemioterapia intensiva (1-3) e 4 (1-25) per LARA-C. Nell’analisi per sottogruppi i maggior vantaggi di AZA sono stati registrati nei pazienti con citogenetica sfavorevole, nelle LAM therapy-related ed in quelle con concomitanti anomalie morfologiche di tipo displastico. E’ da sottolineare che non vi è stata differenza nella mortalità a 30 e a 60 giorni (6,6% AZA verso 10,1% CCR e 16,2% AZA verso 18,2% CCR, rispettivamente).

Gli autori hanno concluso che, nonostante l’end-point primario non sia stato raggiunto (p = 0,08 per la sopravvivenza globale) la terapia con AZA ha comunque indotto un miglioramento di oltre 3 mesi della sopravvivenza mediana e del 12 % nella sopravvivenza a un anno.

Commento: Il trial dimostra chiaramente che AZA rappresenta una importante opzione terapeutica per la LAM dell’anziano, in particolare per pazienti con cariotipo sfavorevole e/o LAM secondaria. Viene definitivamente dimostrata la superiorità di AZA nei confronti di LDARA-C e della best supportive care, mentre restano dubbi riguardo la chemioterapia aggressiva, che rappresenta comunque una opzione limitata a una minoranza di pazienti anziani con LAM.