Axitinib inibisce efficacemente BCR-ABL1(T315I) con una conformazione di legame distinta
L’impiego degli inibitori delle tirosin-chinasi (TKI) ha profondamente modificato lo scenario delle leucemie linfoblastiche acute Philadelphia positive (LAL Ph+), tuttavia l’insorgenza di mutazioni puntiformi nel dominio chinasico di ABL1 è spesso causa di resistenza a questi farmaci. La mutazione T315I provoca la mancata risposta alla maggior parte degli inibitori ad eccezione del ponatinib, inibitore di terza generazione, che però può presentare tossicità extra-ematologica (Miller GD et al, 2014). Inoltre, lo sviluppo di mutazioni combinate all’interno dello stesso clone leucemico, sembra conferire resistenza anche a quest’ultimo inibitore (Zabriskie M Set al, 2014).
Recenti studi ex vivo sulla sensibilità e resistenza ai farmaci, riportati da Pemovska et al (Pemovska T et al, 2015), hanno dimostrato come le cellule di pazienti affetti da LAL Ph+ con mutazione T315I, rispondono all’axitinib (Figura I).
Figura I: Studi ex vivo di sensibilità e resistenza ai farmaci su cellule di un paziente affetto da LAL Ph+ con mutazione T315I. a. La figura riporta la sDSS (selective drug sensivity score) dei diversi farmaci sulle cellule in studio. b. Percentuale di sopravvivenza delle cellule in risposta a differenti concentrazioni dei vari farmaci.
Axitinib è un inibitore del recettore del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGFR) approvato nel trattamento del carcinoma a cellule renali, che presenta una buona efficacia e scarsa tossicità (Gross-Goupil M et al, 2013).
Axitinib è in grado di ridurre l’attività chinasica di ABL1 solo nelle cellule con mutazione T315I ma non nelle cellule wild-type. Questo perché il farmaco si lega ad una conformazione attiva del dominio A-loop di ABL1, che viene stabilizzata dalla presenza della mutazione T315I (Figura II).
Figura II: Struttura cristallografica di axitinib. a. Legame dell’axitinib con ABL1 quando il dominio A-loop presenta una conformazione inattiva. b. Legame quando l’A-loop presenta una conformazione attiva. c. Diversa struttura dell’axatinib in confronto agli altri inibitori delle TKI. e. Legame dell’axitinib con il VEGFR.
Studi in vivo su cellule Ba/F3 esprimenti BCR-ABL1(T315I) confermano l’attività di questo farmaco, con riduzione dell’autofosforilazione di ABL1 e conseguente arresto della proliferazione delle cellule Ba/F3 (Gross-Goupil M et al, 2013).
L’articolo di Pemovska e colleghi riporta studi ex vivo su cellule di un paziente affetto da leucemia mieloide cronica (LMC) pluritrattato con mutazione T315I che hanno ulteriormente confermato l’attività di axitinib e posto le basi per il suo utilizzo nello stesso paziente, il quale è stato trattato con axitinib per 2 settimane ad un dosaggio di 5 mg due volte al giorno, con documentata riduzione dei livelli di BCR-ABL1(T315I) all’analisi quantitativa mediante real time PCR.
Questo farmaco si dimostra molto promettente in tutti quei pazienti con LMC o LAL Ph+ che hanno sviluppato la mutazione T315I, soprattutto coloro che mostrano intolleranza o resistenza al ponatinib. Inoltre, in considerazione della distinta conformazione di legame dell’axitinib rispetto agli altri inibitori, ed al suo differente profilo di tossicità, un approccio terapeutico combinato di questo farmaco con gli inibitori delle TKI potrebbe limitare lo sviluppo di ulteriori meccanismi di resistenza e ridurre gli effetti collaterali causati dal trattamento.
Fonte:
BIBLIOGRAFIA:
- Gross-Goupil M, Francois, L, Quivy, A. and Ravaud, A. Axitinib: a review of its safety and efficacy in the treatment of adults with advanced renal cell carcinoma. Clin Med Insights Oncol. 2013 Oct 29;7:269-77.
- Miller GD1, Bruno BJ1, Lim CS1. Resistant mutations in CML and Ph(+)ALL – role of ponatinib. Biologics. 2014 Oct 20;8:243-54.
- Pemovska T, Johnson E, Kontro M, et al. Axitinib effectively inhibits BCR-ABL1(T315I) with a distinct binding conformation. Nature. 2015 Mar 5;519(7541):102-5.
- Zabriskie MS, Eide CA, Tantravahi SK, et al. BCR-ABL1 compound mutations combining key kinase domain positions confer clinical resistance to ponatinib in Ph chromosome-positive leukemia.Cancer Cell. 2014 Sep 8;26(3):428-42.
A cura di:
Professore Emerito di Ematologia, Università Sapienza, Roma