Axicabtagene ciloleucel in prima linea nei linfomi a grandi cellule B ad alto rischio. Risultati preliminari dello studio ZUMA-12

Il linfoma a grandi cellule B (LBCL) rappresenta fino al 40% di tutte le nuove diagnosi di linfoma non-Hodgkin, rendendolo il sottotipo di linfoma più comune. Circa il 60% dei pazienti con LBCL ottiene remissioni durature ai regimi di chemioimmunoterapia standard di prima linea, come R-CHOP o DA-EPOCH-R; i risultati sono significativamente inferiori nei pazienti con LBCL ad alto rischio. L’intensificazione della chemioimmunoterapia e/o il consolidamento in prima linea con chemioterapia ad alte dosi e trapianto di cellule staminali autologhe non ha migliorato i risultati in questo setting che manca di una strategia di prima linea ottimale.

Axicabtagene ciloleucel (axi-cel), un prodotto CAR-T anti-CD19 autologo, è approvato per i pazienti con LBCL recidivato/refrattario (R/R) a due o più linee di terapia sistemica. L’approvazione di axi-cel nei LBCL R/R si basa sui risultati dello studio ZUMA-1, studio multicentrico a braccio singolo su 101 pazienti. Ad un follow-up mediano di 63 mesi, la sopravvivenza globale (OS) mediana è stata di 25,8 mesi e la OS a 5 anni del 43%, dimostrando un’efficacia nel controllo della malattia a lungo termine. Da notare che, nello studio ZUMA-1, i pazienti che erano stati pretrattati meno pesantemente sembravano avere un prodotto CAR-T biologicamente e clinicamente più attivo.

Recentemente sono stati pubblicati i risultati preliminari dello studio di fase 2, prospettico, multicentrico, a braccio singolo, ZUMA-12 (NCT03761056) (Neelapu SS e al, 2022) che sta valutando il potenziale della terapia con axi-cel, in termini di sicurezza ed efficacia, all’interno della terapia di prima linea per pazienti ad alto rischio che non avevano ottenuto una risposta adeguata ai primi due cicli di chemioimmunoterapia standard. Il LBCL ad alto rischio è stato definito con la valutazione della PET2 ad interim, in associazione al rischio biologico (linfomi double o triple hit) e al rischio secondo IPI-score (≥3).

Globalmente, 42 pazienti sono stati arruolati e sottoposti a leucoaferesi. Axi-cel è stato prodotto per tutti i 42 pazienti e somministrato in 40. Un paziente non ha ricevuto il trattamento per ritiro del consenso e un paziente è uscito dallo studio prima del trattamento per la scoperta di un secondo tumore maligno. Il tempo mediano dalla leucoaferesi alla consegna del prodotto finito è stato di 18 giorni (range, 14–32 giorni).

Il tempo mediano di follow-up per i pazienti inclusi nell’analisi di efficacia (n=37) è stato di 15,9 mesi (range: 6,0–26,7 mesi) mentre quello di tutta la coorte trattata con axi-cel (n=40) è stato di 17,4 mesi (range: 6,0–26,7 mesi). Tutti i pazienti trattati avevano ricevuto due cicli di una precedente chemioimmunoterapia sistemica, più comunemente R-CHOP (48%) o DA-EPOCH-R (45%).

Nei 37 pazienti inclusi nell’analisi primaria di efficacia, il tasso di risposta globale (ORR) è stata dell’89% (95% CI: 75–97%) con un tasso di remissione completa (CR) del 78% (IC 95%: 62-90%).

Al follow-up mediano di 15,9 mesi, la durata di risposta (DOR), la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza libera da eventi (EFS) mediane non erano ancora state raggiunte. I tassi stimati per la DOR, PFS ed EFS a 12 mesi erano rispettivamente dell’81% (95% CI: 59–92%), 75% (95% CI: 55–87%) e 73% (95% CI: 53–85%). Il tasso stimato di sopravvivenza globale (OS) a 12 mesi era del 91% (IC 95%: 73-97). Dei 37 pazienti inclusi nell’analisi di efficacia primaria, 32 (86%) erano ancora vivi al momento del data cut-off. Cinque pazienti sono andati incontro ad una progressione di malattia dopo una risposta iniziale ad axi-cel.

La sindrome da rilascio di citochine (CRS) e gli eventi neurologici di grado ≥3 si sono verificati, rispettivamente, in 3 (8%) e 9 pazienti (23%). Non ci sono stati eventi di grado 5 correlati al trattamento. Tutti i pazienti hanno mostrato una robusta espansione delle cellule CAR-T, con un picco di espansione che si è verificato ad un tempo mediano di 8 giorni dall’infusione. Confrontando i prodotti axi-cel tra lo ZUMA-12 e lo ZUMA-1, è stata trovata una maggiore proporzione di linfociti T naïve-like (CCR7+ CD45RA+) nei prodotti axi-cel dello ZUMA-12. Questo subset linfocitario è stato associato ad una maggiore espansione delle cellule CAR-T, supportando l’idea che la funzionalità dei linfociti T e quindi l’efficacia clinica può essere migliorata spostando la terapia con cellule CAR-T a linee terapeutiche precoci.

In conclusione, i risultati dalla prima analisi dello ZUMA-12 forniscono una prova che axi-cel è sicuro e altamente efficace come parte del trattamento di prima linea per i pazienti adulti con LBCL ad alto rischio, compresi quelli con PET2 ad interim positiva, pazienti con linfomi double o triple hit e quelli con punteggio IPI ≥3.

Fonte:

Neelapu SS, Dickinson M, Munoz J, et al. Axicabtagene ciloleucel as first-line therapy in high-risk large B-cell lymphoma: the phase 2 ZUMA-12 trial. Nat Med. 2022;28:735-742.