L’associazione di acido retinoico (ATRA) e triossido di arsenico (ATO) rappresenta il nuovo standard terapeutico per la terapia di prima linea della leucemia acuta promielocitica (LAP) a rischio basso-intermedio (Lo Coco F et al, 2013). Al contrario l’impiego di entrambi i farmaci come “single agent”nelle leucemie mieloidi acute (LAM) non promielocitiche non ha dato risultati clinicamente rilevanti (Burnett AK et al, 2010b; Burnett AK et al, 2011b), anche se vi è suggestione di una possibile utilità dell’ATRA nelle forme con mutazione di NPM1 (Schlenk RF et al, 2004).
Due recenti articoli pubblicati in Blood (Martelli MP et al, 2015; El Hajj H et al, 2015) suggeriscono la potenziale utilità clinica della combinazione ATRA/ATO nella LAM con mutazione di NPM1.
In particolare, lo studio di Martelli et al. dimostra che ATO/ATRA induce degradazione proteasoma-mediata della proteina leucemica NPM1 e apoptosi sia di linee cellulari che di cellule primarie di AML. Inoltre la distribuzione intracellulare alterata di PML viene ripristinata da ATO attraverso stress ossidativo (analogamente a quanto accade nella LAP), che contribuisce alla degradazione ATO-indotta della oncoproteina mutante NPM1. Da rilevare che la down-regolazione di NPM1 mutato potenzia la risposta alle antracicline (daunorubicina).
Lo studio di El Hajj et al. ha dimostrato in maniera analoga che il sinergismo ATRA/ATO induce degradazione proteasoma-mediata della proteina leucemica NPM1 con conseguente differenziazione ed apoptosi in linee cellulari e cellule primarie di AML. Inoltre, in 3 pazienti la combinazione ATRA/ATO ha indotto una considerevole riduzione dei blasti midollari.
I dati di entrambi gli studi sono di grande interesse biologico e potrebbero preludere a trial clinici basati sull’associazione ATRA/ATO nella AML con mutazione NPM1.
Nella Figura I, ricavata da un editoriale di commento nello stesso volume di Blood (Grant S, 2015), vengono sintetizzati i meccanismi biologici riportati nei due lavori scientifici.
Figura I: Meccanismi d’azione di ATRA e ATO nelle LAM con mutazione di NPM1
Fonte:
BIBLIOGRAFIA
Divisione di Ematologia, Ospedale Cardarelli, Napoli
Sei già iscritto a Ematologia in Progress? |
Attenzione: Ematologia in Progress è strettamente riservato a un pubblico di addetti ai lavori: Medici, Specialisti, Specializzandi, Biologi, Studenti di Medicina. Proseguendo nella navigazione auto-certifichi di appartenere a una delle suddette categorie. |