Associazione ATRA/ATO e leucemia acuta mieloide con mutazione NPM1

L’associazione di acido retinoico (ATRA) e triossido di arsenico (ATO) rappresenta il nuovo standard terapeutico per la terapia di prima linea della leucemia acuta promielocitica (LAP) a rischio basso-intermedio (Lo Coco F et al, 2013). Al contrario l’impiego di entrambi i farmaci come “single agent”nelle leucemie mieloidi acute (LAM) non promielocitiche non ha dato risultati clinicamente rilevanti (Burnett AK et al, 2010b; Burnett AK et al, 2011b), anche se vi è suggestione di una possibile utilità dell’ATRA nelle forme con mutazione di NPM1 (Schlenk RF et al, 2004).

Due recenti articoli pubblicati in Blood (Martelli MP et al, 2015; El Hajj H et al, 2015) suggeriscono la potenziale utilità clinica della combinazione ATRA/ATO nella LAM con mutazione di NPM1.

In particolare, lo studio di Martelli et al. dimostra che ATO/ATRA induce degradazione proteasoma-mediata della proteina leucemica NPM1 e apoptosi sia di linee cellulari che di cellule primarie di AML. Inoltre la distribuzione intracellulare alterata di PML viene ripristinata da ATO attraverso stress ossidativo (analogamente a quanto accade nella LAP), che contribuisce alla degradazione ATO-indotta della oncoproteina mutante NPM1. Da rilevare che la down-regolazione di NPM1 mutato potenzia la risposta alle antracicline (daunorubicina).

Lo studio di El Hajj et al. ha dimostrato in maniera analoga che il sinergismo ATRA/ATO induce degradazione proteasoma-mediata della proteina leucemica NPM1 con conseguente differenziazione ed apoptosi in linee cellulari e cellule primarie di AML. Inoltre, in 3 pazienti la combinazione ATRA/ATO ha indotto una considerevole riduzione dei blasti midollari.

I dati di entrambi gli studi sono di grande interesse biologico e potrebbero preludere a trial clinici basati sull’associazione ATRA/ATO nella AML con mutazione NPM1.

Nella Figura I, ricavata da un editoriale di commento nello stesso volume di Blood (Grant S, 2015), vengono sintetizzati i meccanismi biologici riportati nei due lavori scientifici.

Figura I: Meccanismi d’azione di ATRA e ATO nelle LAM con mutazione di NPM1

Fonte:

Martelli MP, Gionfriddo I, Mezzasoma F et al. Arsenic trioxide and all-trans retinoic acid target NPM1 mutant oncoprotein levels and induce apoptosis in NPM1-mutated AML cells. Blood. 2015;125:3455-65.

El Hajj H, Dassouki Z, Berthier C, et al. Retinoic acid and arsenic trioxide trigger degradation of mutated NPM1 resulting in apoptosis of AML cells. Blood. 2015;125:3447-3454.

BIBLIOGRAFIA

• Burnett AK, Hills RK, Green C et al. The impact on outcome of the addition of all-trans retinoic acid to intensive chemotherapy in younger patients with nonacute promyelocytic acute myeloid leukemia: overall results and results in genotypic subgroups defined by mutations in NPM1, FLT3, and CEBPA. Blood. 2010b;115:948-56.
• Burnett AK, Hills RK, Hunter A et al.  The addition of arsenic trioxide to low-dose Ara-C in older patients with AML does not improve outcome. Leukemia. 2011b;25:1122-7.
• El Hajj H, Dassouki Z, Berthier C, et al. Retinoic acid and arsenic trioxide trigger degradation of mutated NPM1 resulting in apoptosis of AML cells. Blood. 2015;125:3447-3454.
• Grant S. ATRA and ATO team up against NPM1. Blood. 2015;125:3369-71.
• Lo Coco F, Avvisati G, Vignetti M et al.  Retinoic acid and arsenic trioxide for acute promyelocytic leukemia. N Engl J Med. 2013;369:111-21.
• Martelli MP, Gionfriddo I, Mezzasoma F et al. Arsenic trioxide and all-trans retinoic acid target NPM1 mutant oncoprotein levels and induce apoptosis in NPM1-mutated AML cells. Blood. 2015;125:3455-65.
• Schlenk RF, Fröhling S, Hartmann F et al.  Phase III study of all-trans retinoic acid in previously untreated patients 61 years or older with acute myeloid leukemia. Leukemia. 2004;18:1798-803.