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Assessment della malattia minima residua (MRD) nelle leucemie mieloidi acute (LAM) a rischio standard

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La LAM a rischio standard (prevalentemente a cariotipo normale) è caratterizzata da un elevato numero di alterazioni molecolari, ma nella pratica clinica soprattutto per la terapia post-remissionale si fa riferimento a sole 3 mutazioni: CEBPA, NPM1 e FLT3 come suggerito dalle raccomandazioni ELN (Döhner H et al, 2010). E’ ben noto che mutazioni di NPM1 (NPM1+) hanno significato prognostico favorevole, per cui in prima remissione completa (RC) pazienti con proteina NPM1 mutata, in assenza di mutazioni di FLT3, non vengono avviati a trapianto allogenico (Ferrara F et al, 2013a). Nello studio di Ivey et al. (Ivey A et al, 2016) sono stati studiati 2569 campioni da 346 pazienti con LAM NMP1+ arruolati nel protocollo AML 17 del gruppo cooperativo britannico NCRI. In 223 casi la malattia è stata studiata alla diagnosi, in 49 alla recidiva con la metodica del custom 51-gene panel allo scopo di effettuare un “targeted sequencing”.

Un primo importante risultato dello studio è che la LAM con mutazione di NPM1 è una entità altamente eterogenea con segregazione dei pazienti in oltre 150 gruppi, il che rende estremamente complessa la previsione di outcome (Figura I).

Ferrara_Epidemiologia_e_prognosi_delle_LAM_secondarie_Figura_1

Figura I – Stato mutazionale in 223 campioni di LAM NPM1-mutata.

Al contrario, lo studio della malattia minima residua (MRD) è stato molto più informativo; dopo il secondo ciclo di chemioterapia, in pazienti in RC la persistenza di trascritti NPM1 mutati nel sangue periferico è stata osservata nel 15% dei pazienti ed era associata a un maggior rischio di recidiva (84 % vs. 34 %; hazard ratio: 4,80; 95% confidence interval [CI]: 2,95 – 7,80; p<0,001) e a significativamente minore sopravvivenza (24% vs. 73%; hazard ratio: 4,38; 95% CI: 2,57 – 7,47; p<0,001), come indicato in Figura II.

Ferrara_Epidemiologia_e_prognosi_delle_LAM_secondarie_Figura_2

Figura II – MRD nel sangue periferico dopo il secondo ciclo di chemioterapia e outcome clinico.

Il significato prognostico della persistenza dei trascritti NPM1 mutati è stato confermato anche nel sottogruppo di pazienti con mutazioni concomitanti o no di FLT3 e DNMT3A (Figura III).

Ferrara_Epidemiologia_e_prognosi_delle_LAM_secondarie_Figura_3

Figura III – MRD nel sangue periferico dopo il secondo cliclo di chemioterapia e outcome clinico.

Infine, nell’analisi multivariata la presenza di MRD è risultato l’unico fattore significativamente in grado di predire la recidiva (Tabella I).

Ferrara_Epidemiologia_e_prognosi_delle_LAM_secondarie_Figura_4

Tabella I – Rischio di recidiva o di morte all’analisi univariata.

La conclusione degli autori è che nella LAM con mutazione di NPM1, la presenza di MRD determinata mediante valutazione quantitativa dei trascritti ibridi NPM1 mutati fornisce importanti informazioni prognostiche, da considerare nell’avvio a trapianto allogenico.

Fonte:

Ivey A, Hills RK, Simpson MA et al. N Engl J Med, 2016: Jan 20. [Epub ahead of print]

BIBLIOGRAFIA

  • Döhner H, Estey EH, Amadori S et al.  Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2010;115:453-74.
  • Ferrara F, Schiffer CA. Acute myeloid leukaemia in adults. Lancet. 2013a;381:484-95.
  • Ivey A, Hills RK, Simpson MA et al. N Engl J Med, 2016: Jan 20. [Epub ahead of print].
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