Novità da ASH 2014 – Neoplasie mieloproliferative croniche Philadelphia-negative
9 gennaio 2015
Novità in tema di LAM dal programma educazionale dell’ASH 2014
19 gennaio 2015

ASH 2014 – Abstract più importanti in tema di terapia della LAM

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Studio randomizzato di comparazione tra daunorubicina 90mg/m2 vs. 60mg/mper la terapia di induzione della  LAM: Risultati del Trial UK NCRI LAM17 in 1206 pazienti. (Burnett et al, ASH 2014)

Recenti studi randomizzati hanno suggerito che l’intensificazione della dose di daunorubicina (DNR) in induzione (90 mg/m2) possa determinare un miglioramento delle percentuali di remissione completa (RC) e della sopravvivenza globale rispetto alla dose standard (45 mg/m2). In particolare, un’analisi esplorativa per sottogruppi ha mostrato un beneficio del trattamento ad alte dosi in pazienti <50 anni, con conta piastrinica >50.000/mmc, WBC <10.000/mmc e categoria di rischio citogenetico intermedia, mentre nel gruppo dei pazienti più anziani un vantaggio di sopravvivenza è stato osservato solo in pazienti di età compresa tra 60-65 anni, con un trend favorevole nella LAM core binding factor (CBF). Ciò nonostante, 60 mg/m2 è ancora la schedula più utilizzata nella pratica clinica. Per chiarire questi quesiti ancora aperti, è stato intrapreso il primo studio randomizzato di comparazione delle due dosi di daunorubicina (90 mg/m2 vs 60 mg/m2).

Nel trial UK CNRI LAM17, 1206 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1: 1 a ricevere o 90 mg/m2 o 60mg/m2 nei giorni 1, 3 e 5 del loro primo ciclo di induzione, seguita da 50 mg/m2 nei giorni 1, 3 e 5 del secondo ciclo. La dose di Ara-C era di 100mg/m2 ogni 12 ore per 10 giorni durante il primo ciclo e per 8 giorni durante il secondo. L’età mediana era 53 anni (16-72);  il 54% dei pazienti era di sesso maschile; 84% aveva una diagnosi di LAM de novo, 10% delle LAM erano secondarie e il 6% aveva una diagnosi di MDS ad alto rischio; il numero mediano di GB all’esordio era 8,5 (0,3-430); il 10% dei pazienti aveva citogenetica favorevole, 72% intermedia e 18% sfavorevole. Le anomalie molecolari incontrate sono state: FLT3+/ NPM1cwt: 7%; FLT3+/NPM1c+: 11%; FLT3-/NPM1cwt: 64%; FLT3-/NPM1c+: 18%.

Le principali caratteristiche cliniche erano bilanciate tra i due bracci di trattamento.

Risultati: Non è stata osservata alcuna differenza nel tasso di RC tra i due bracci di randomizzazione (90 mg/m2: 81% vs 60 mg/m2: 84%), mentre la mortalità al giorno +30 e +60 era rispettivamente 6% vs 4% e 10% vs 5%  (p = 0,001). La sopravvivenza libera da recidiva (RFS) è stata 52% vs 50% (p = 0,6); l’incidenza cumulativa di recidive è stata del 37% vs 41%, (p = 0,9). Non è stata riscontrata nessuna differenza tra i due bracci per quanto concerne la sopravvivenza globale, p = 0,14 (Fig. 1).

 

Ferrara_Studio_randomizzato _di_comparazione _Figura_

 

Fig.1

Il 30% dei pazienti (n=314) è stato avviato ad una procedura trapiantologica (169/604 nel braccio 90 mg/m2 e 197/602 nel braccio 60 mg/m2, p = 0,07), con 271 trapianti in CR1 (123 vs 148), e 56 in CR2 (28 vs 28).

Al fine di determinare se un particolare sottogruppo di pazienti potesse beneficiarsi del maggior dosaggio di daunorubicina, sono state condotte analisi stratificate per età, sesso, diagnosi (de novo/secondaria/MDS), gruppo citogenetico, Performance Status, genotipo ITD/NPM1. Nonostante un trend a favore di un’interazione tra la categoria di rischio in base alle anomalie citogenetiche ed il trattamento, la dose di 90mg/m2 non ha dimostrato una superiorità significativa in nessuno dei sottogruppi in esame. In particolare, non c’era alcun vantaggio (90 mg vs 60 mg) tra i pazienti con citogenetica favorevole o intermedia. Inoltre, non è stata osservata alcuna differenza nella sopravvivenza globale nei pazienti con più di 60 anni anche prendendo in considerazione la fascia d’età compresa tra 60 e 65 anni. La necessità di terapia di supporto durante i primi due cicli di trattamento non è risultata significativamente differente tra i due bracci, con tempi di recupero ematologico simili tra i due bracci.

Conclusione: Questo primo confronto randomizzato non ha dimostrato alcun beneficio di sopravvivenza generale o in qualsiasi sottogruppo esaminato per il livello di dose di 90 mg/m2 di daunorubicina.

 

L’aggiunta dell’inibitore di KIT dasatinib (DAS) alla chemioterapia supera l’impatto negativo sulla prognosi della mutazioni/overespressione di KIT nei pazienti con LAM core binding factor (CBF): Risultati del trial CALGB 10801. (Marcucci G et al, ASH 2014)

Nei pazienti con LAM, la presenza di t(8; 21) (q22; q22) e inv(16) (p13q22) / t (16; 16) (p13; q22) o dei corrispondenti riarrangiamenti molecolari  RUNX1/RUNX1T1 e CBFB/MYH11 (ciascuno coinvolgente un gene codificante una subunità del CBF) è predittiva di una prognosi più favorevole in pazienti che ricevono una terapia di consolidamento con alte dosi di citarabina (HiDAC) dopo il raggiungimento della remissione completa (RC). Tuttavia, il 40-45% di questi pazienti ricade. Nell’ambito del gruppo LAM CBF, è stato dimostrato che i pazienti con mutazioni gain-of-function nel gene KIT (25%) o coloro in cui si verifichi un’overespressione del gene wild type (WT) KIT,  hanno una prognosi peggiore. Questa osservazione rappresenta il razionale per l’utilizzo dell’inibitore di KIT Dasatinib nei pazienti con LAM CBF. Nell’ambito del trial di fase II CALGB 10801, i pazienti con diagnosi di CBF LAM (confermata centralmente tramite RT-PCR e sequenziamento genico) sono stati trattati con chemioterapia convenzionale, citarabina (C) 200 mg/m2/die per via endovenosa in infusione continua nei giorni 1-7, daunorubicina (DNR) 60 mg/m2/d IV in bolo ai giorni 1-3 in associazione a DAS 100 mg per os nei giorni 8-21.

In presenza di malattia residua (> 5% di blasti) al giorno +21,  veniva somministrato un secondo ciclo di induzione con le stesse dosi di C (giorni 1-5), DNR (giorni 1-3) e DAS (giorni 6-19). I pazienti che ottenevano una RC ricevevano terapia di consolidamento della remissione a base di alte dosi di citarabina (HiDAC 3000 mg/m2 in 3 ore (se <60 anni) o 1000 mg/m2 (se > 60 anni) ogni 12 ore ai giorni 1, 3 e 5) e DAS (100 mg/die PO ai giorni 6 -26 per 4 cicli). Ai pazienti in CR dopo il consolidamento veniva somministrato DAS 100mg/d per os per 12 mesi. L’outcome primario dello studio era la valutazione della sicurezza della combinazione DAS + chemioterapia con un tasso di RC non inferiore al controllo storico.

Sono stati arruolati nel trial 59 adulti con diagnosi di LAM CBF. L’età media era di 51 anni (range: 19-85); 14 pts (24%) erano anziani (> 60 anni). Dei 59 pazienti, il 65% era CBFB / MYH11-positivo mentre il 35% era RUNX1/RUNX1T1-positivo; 18% dei 56 pazienti che erano molecolarmente valutabili aveva una mutazione di KIT. Sette dei pazienti arruolati non hanno ancora terminato il trattamento; 4 pts sono deceduti durante il trattamento (di cui 2 anziani), 9 pazienti hanno avuto un evento avverso (AE) che ha richiesto l’interruzione della terapia, e 8 hanno rifiutato di completare il trattamento (principalmente durante la fase di mantenimento con DAS).

Gli eventi avversi osservati sono stati quelli attesi con C e DNR (sia ematologici che non ematologici) e DAS (nausea, tossicità epatica, versamento pleurico). Si sono verificati 3 eventi avversi  di grado 5, un caso di insufficienza respiratoria e  due casi di sepsi. Tre pazienti sono morti durante l’induzione (2 pazienti anziani CBFB/MYH11 e 1 paziente giovane RUNX1/RUNX1T1). Un quarto decesso, causato da sepsi, è stato invece osservato in RC (CBFB/MYH11, 48 anni) in corso di consolidamento. Il tasso di sopravvivenza a 30 giorni è stato del 97%  (98% nei pazienti giovani e 93% nei pazienti anziani).

Questi risultati indicano che 1) uno screening molecolare rapido è possibile all’interno di un gruppo cooperativo e consente l’allocazione di pazienti con LAM CBF in protocolli di trattamento specifici, 2) la combinazione DAS + chemioterapia per il trattamento di LAM CBF è tollerato in pazienti di tutte le età, 3) gli outocome clinici nei pazienti CBF che hanno ricevuto DAS + chemioterapia sono almeno non inferiori a quelli storicamente osservati nei casi sottoposti a sola chemioterapia; 4) pazienti più anziani con CBF LAM sembrano beneficiare di questo approccio intensivo; 5) gli outcome sembrano paragonabili in pazienti trattati con DAS a prescindere dallo stato mutazionale di KIT (Fig. 2).

Nel complesso, questi risultati indicano la necessità di investigare ulteriormente efficacia e sicurezza degli inibitori KIT nella LAM CBF in studi prospettici randomizzati, sottolineando come l’utilizzo di una terapia mirata possa migliorare gli outcome in questo sottogruppo di pazienti.

Ferrara_Studio_randomizzato _di_comparazione _Figura_ 2

Fig. 2

 

Azacitidina in Pazienti con LAM recidivata/refrattaria: Analisi Retrospettiva dell’Austrian Azacitidine Registry. (Müller-Tidow et al, ASH 2014 – Abs # 946) 

La prognosi dei pazienti con leucemia mieloide acuta (LAM) recidivata/refrattaria dopo chemioterapia intensiva (CI) è nella maggior parte dei casi sfavorevole e le opzioni terapeutiche per questi pazienti sono limitate. Pochi studi hanno valutato l’outcome dopo trattamento con azacitidina (AZA) in pazienti recidivati/refrattari.

Il Registro Austriaco AZA è stato avviato per ottenere, al di fuori di studi clinici, una visione d’insieme dell’efficacia e sicurezza di AZA in una vasta gamma di pazienti con LAM. Gli unici criteri di inclusione erano la diagnosi di LAM secondo WHO e l’aver ricevuto un trattamento con ≥1 dose di AZA. In questo studio sono stati valutati i risultati terapeutici dei pazienti con LAM di nuova diagnosi (AZA in 1° linea) vs pazienti con LAM in recidiva/refrattaria dopo CI e/o basse dosi di chemioterapia e/o altra terapia modificante la malattia (AZA in 2° linea).

Le caratteristiche al baseline erano comparabili tra i pazienti trattati con AZA in prima linea (n = 170) e dopo CI (n = 127), o in seconda linea (n = 176) rispettivamente.

Il tempo mediano dalla diagnosi al trattamento con AZA è stato più breve per i pazienti trattati con AZA in prima linea rispetto ad  AZA in seconda linea o dopo CI (0.5, 9.2 e 7,8 mesi, rispettivamente). Il numero mediano di cicli è stato maggiore per i pazienti che hanno ricevuto AZA  in prima linea (6 [range 1-46], 3 [range 1-27] e 3 [range 1-35], rispettivamente).

Non c’era alcuna differenza significativa nel tasso di risposta globale (ORR) secondo i criteri dell’International Working Group in pazienti trattati con AZA 1° linea rispetto ai pazienti pre-trattati (24,4 e 22,2 vs 35,9% per AZA dopo CI [p = 0.139] e ≥2° linea vs AZA prima linea [p = 0.072], rispettivamente). Inoltre, i dati relativi al recupero ematologico erano sostanzialmente simili,

La sopravvivenza mediana globale (OS) è stata significativamente migliore nel gruppo AZA in 1° linea rispetto ad AZA dopo CI (12,8 vs 7,6 mesi, p = 0.005) o ≥2° linea (12,8 vs 6,0 mesi, p <0,001; figura 3. In analisi univariata, i fattori al baseline che influenzavano significativamente la OS nei pazienti che hanno ricevuto AZA come terapia di ≥2° linea erano conta di blasti nel sangue periferico > 0% (p = 0.01), LDH > 225IU/L (p = 0.012), e una citogenetica a basso rischio (p = 0.011).

In conclusione, questo studio rappresenta la più grande coorte di pazienti con LAM recidivata/refrattaria trattati con AZA finora riportata. Nonostante una OS più breve rispetto ai pazienti trattati con AZA in 1° linea, le percentuali di risposta nei pazienti che hanno ricevuto AZA come terapia di ≥2° linea sono incoraggianti e sostanzialmente simili a quelle ottenute in 1° linea. Una OS mediana di 7,6 mesi nei pazienti in recidiva o in coloro che sono refrattari a CI (OS mediana: ~ 3 mesi) rappresenta un dato promettente. Questi dati supportano lo sviluppo di studi clinici prospettici che valutino l’utilizzo di AZA in i pazienti con LAM recidivata/refrattaria.

Ferrara_Studio_randomizzato _di_comparazione _Figura_ 3

 

Fig. 3

 

Il trapianto allogenico in prima remissione migliora l’outcome nella LAM secondaria. (Nilsson C et al, ASH 2014

Il trapianto allogenico di cellule staminali (SCT) è ampiamente usato come trattamento post-remissione nei pazienti giovani/adulti con LAM a rischio intermedio o alto. La decisione di procedere o meno a trapianto si basa principalmente sulla categoria di rischio citogenetica e molecolare, età, comorbidità e sulla disponibilità di un donatore compatibile. Le LAM secondarie, che includono la LAM therapy-related (t-AML) e la LAM insorta dopo precedente malattia ematologica (AHD-AML), costituiscono oltre un quarto dei casi di LAM e sono associate a prognosi sfavorevole. Tuttavia, in che misura il trapianto allogenico di cellule staminali possa migliorare l’outcome di questi pazienti è ancora oggetto di discussione.

Questo studio analizza l’impatto del trapianto allogenico sulla sopravvivenza dei pazienti con LAM secondaria inseriti nel Registro Svedese per le leucemie acute dell’adulto. In totale, 5.881 pazienti con leucemia mieloide acuta diagnosticati nel periodo 1997-2013 sono stati inclusi nello studio. Di questi, 4233 (72%) avevano una diagnosi di LAM de novo, 1.098 (19%) una AHD-AML e 550 (9%) una t-AML. L’età media alla diagnosi era di 70 anni per la LAM de novo, 73 per AHD-AML e 70 per t-AML. La distribuzione M:F era bilanciata nel gruppo LAM de novo, mentre è stata osservata una predominanza maschile nel gruppo AHD-AML (57%), e una predominanza femminile nel gruppo t-AML (56%). La percentuale di pazienti che hanno ricevuto un SCT in prima remissione (CR1) era del 10% per la LAM de novo, 5% per AHD-AML e l’8% nel gruppo t-AML (de novo vs AHD-AML p <0.001, de novo vs t-AML p = 0,068, AHD-AML vs t-AML p = 0,081). Nei pazienti di età inferiore o uguale a 65 anni, la percentuale di SCT in CR1 è stata del 24%, 21% e 20%, rispettivamente. L’età mediana dei pazienti al trapianto era 48 anni (range 17-71) per LAM de novo, 57 (27-76) per AHD-AML e 49,5 (18-68) per t-AML. Per quanto riguarda la distribuzione all’interno dei diversi gruppi di rischio citogenetico, nel gruppo di pazienti con LAM de novo, il 3% apparteneva alla categoria a basso rischio, il 55% a rischio intermedio e 42% ad alto rischio. Le cifre corrispondenti per AHD-AML erano 0%, 34% e il 66% e per la t-AML 5%, 45% e 50% rispettivamente (de novo vs AHD-AML p = 0,004, de novo vs t-AML p = 0,299, AHD-AML vs t-AML p = 0,124).

La sopravvivenza mediana post-SCT in CR1 è stata di 15 mesi in AHD-AML e 22 mesi in t-AML, mentre non è stata raggiunta per la LAM de novo. Tra i pazienti <65 anni che erano stati in CR per 3 mesi (escluso il basso rischio genetico), quelli con LAM secondaria avevano un maggiore beneficio dal consolidamento con SCT rispetto a quelli con LAM de novo. La proiezione di sopravvivenza a 7 anni per la LAM de novo è stata del 60% dopo SCT e del 44% con terapia post remissionale convenzionale, rispetto al 46% e il 21%, rispettivamente, nella LAM secondaria. La sopravvivenza a 7 anni per le forme secondarie era del 43% nel gruppo di pazienti sottoposti a SCT e dell’8% nel gruppo sottoposto a terapia convenzionale (p = 0,01), indicando ulteriormente un vantaggio a favore di SCT come terapia post-remissionale per la LAM secondaria. Questi dati consentono di concludere che il SCT migliora la sopravvivenza nei pazienti con leucemia mieloide acuta secondaria.

 

Miglioramento degli outcome con ATRA-Triossido di Arsenico rispetto ad ATRA-chemioterapia in pazienti con LAP non ad alto rischio – Risultati aggiornati dello studio italo-tedesco APL0406 sulla coorte estesa finale. (Platzbecker U et al, ASH 2014

In un trial recente è stato dimostrato che la combinazione di ATRA e triossido di arsenico (ATO) è almeno non inferiore e possibilmente superiore allo standard ATRA e chemioterapia (CHT) nella gestione front-line dei pazienti con LAP a rischio basso/intermedio (trial italo-tedesco APL 0406;. Lo-Coco et al, NEJM 2013). In questo studio i risultati sono stati updatati nella serie completa di 276 pazienti (precedentemente erano stati riportati gli outcome di 162 pazienti), incluso l’ultimo caso arruolato nel gennaio 2013.

Il trial APL0406 è uno studio prospettico, open-label, randomizzato, per pazienti adulti di età compresa tra 18 e 71 anni con nuova diagnosi, confermata geneticamente, di LAP non ad alto rischio (WBC≤10×109/L). I pazienti sono stati randomizzati a ricevere la combinazione ATO + ATRA o il protocollo italiano AIDA2000. I pazienti nel braccio ATRA-ATO ricevevano ATO 0,15/kg più ATRA 45 mg/m2 al dì fino a RC, quindi ATO per cinque giorni a settimana, quattro settimane di trattamento seguite da 4 settimane di riposo, per un totale di 4 cicli, e ATRA due settimane di trattamento seguite da due settimane di riposo per un totale di 7 cicli. I pazienti nel braccio ATRA-CHT ricevevano come da protocollo AIDA induzione standard ATRA + idarubicina seguita da 3 cicli di consolidamento a base di antracicline insieme a ATRA e basse dosi CHT e ATRA in mantenimento. L’outcome primario dello studio era la EFS a 2 anni.

254 pazienti erano valutabili per la risposta alla terapia di induzione. La RC è stata ottenuta in 122/122 (100%) nel braccio ATRA-ATO rispetto a 128/132 (97%) nel braccio ATRA-CHT (P = 0,12). Quattro pazienti sono morti durante l’induzione nel braccio ATRA-CHT. Dopo un follow-up mediano di 36 mesi (range 1-75 mesi), l’EFS a due anni è stata del 98% e del 84,9% nel gruppo ATRA-ATO e ATRA-CHT rispettivamente (p = 0.0002), l’incidenza cumulativa di recidiva a due anni era 1,1% e 9,4%, rispettivamente (p = 0.005) e, infine, la sopravvivenza globale (OS) a 2 anni è stata del 99,1% contro il 94,4% (p = 0.01) per ATRA-ATO vs ATRA-CHT rispettivamente (Fig. 4).

Conclusioni: I dati ottenuti dall’analisi finale di questo studio dimostrano un significativo beneficio in termini di sopravvivenza insieme ad una maggiore efficacia antileucemica esercitata da ATRA-ATO rispetto a ATRA-CHT, in pazienti con LAP a rischio basso/intermedio. Questi risultati supportano ulteriormente ATRA-ATO come il nuovo standard di cura in questo subset clinico.

Ferrara_Studio_randomizzato _di_comparazione _Figura_ 4

Fig. 4

 

Daunorubicina ad alte dosi migliora la sopravvivenza in pazienti con LAM di età superiore a 60 anni, in tutte le categorie di rischio citogenetico, inclusi i pazienti con citogenetica sfavorevole o mutazioni FLT3-ITD: Analisi aggiornata del trial E1900 dell’ Eastern Cooperative Oncology. (Luskin M et al, ASH 2014) 

Background: Il trial E1900 dell’Eastern Cooperative Oncology Group (E1900) ha dimostrato che la somministrazione di una dose giornaliera di daunorubicina (DNR) più elevata (90 mg/m2) (DNR 90) migliora la sopravvivenza nei pazienti più giovani (<50 anni) e rischio citogenetico intermedio (int), mentre dopo 2 anni di follow-up non è stato osservato alcun beneficio in pts più anziani (50-60 anni), o in quelli con citogenetica sfavorevole o mutazioni FLT3-ITD (Fernandez et al. N Engl J Med 2009). Sono stati presentati i risultati aggiornati del trial E1900, concentrandosi sul beneficio di DNR 90 nei diversi sottogruppi citogenetici e molecolari. La sopravvivenza globale (OS) è stata determinata dalla randomizzazione alla morte per qualsiasi causa. Complessivamente, sono stati arruolati 657 pazienti con un follow-up mediano di 80,1 mesi. L’HR per la morte nel gruppo DNR 90 rispetto al gruppo che riceveva daunorubicina a dose standard (45 mg/m2) (DNR 45) è stato 0,74 (p = 0,001). I pazienti <50 anni hanno beneficiato del trattamento con DNR 90 (p = 0,002), mentre non si sono osservati benefici tra pazienti ≥ 50 anni (p = 0,12). Hanno inoltre tratto beneficio dal trattamento con DNR 90 i pazienti con citogenetica favorevole (fav) e intermedia (p = 0,03 e p = 0,02, rispettivamente). Un vantaggio per i pazienti con rischio citogenetico sfavorevole è stato osservato in analisi multivariata (p = 0,04).

Le tre mutazioni più frequentemente osservate erano FLT3-ITD (24%), NPM1 (26%), e DNMT3A (24%). I pazienti con una qualsiasi di queste 3 mutazioni hanno beneficiato di DNR 90 (p = 0,009, p = 0,002, e p = 0,02, rispettivamente). I pazienti con mutazione FLT3-ITD che hanno ricevuto DNR 90 avevano una OS a 4 anni del 31%. Un beneficio è stato inoltre osservato in pazienti di età compresa tra 50-60 anni con mutazione FLT3-ITD o NPM1 (p = 0,02 e p = 0,04, rispettivamente). Nessun beneficio di DNR 90 è stato invece visto in una piccola coorte di pazienti con MLL-PTD (p = 0,06).

Conclusione: i risultati aggiornati del trial E1900 con follow-up di oltre 6 anni, suggeriscono che DNR 90 possa migliorare l’outcome in pazienti con citogenetica favorevole/intermedia, DNMT3A o NPM1 mutanti, o di età <50 anni. Inoltre, con il più lungo follow-up è stato osservato che DNR 90 migliora la sopravvivenza in pazienti con FLT3-ITD e nei pazienti con rischio citogenetico sfavorevole, indipendentemente dall’età. Inoltre, è stato dimostrato che l’impatto prognostico favorevole della mutazione NPM1 è presente solo quando i pazienti ricevono DNR 90. Dato il vantaggio di DNR 90 in tutti i gruppi di rischio citogenetico e nei più comuni sottogruppi molecolari di LAM, DNR 90 dovrebbe essere, secondo gli autori, lo standard per tutti i pazienti fino a 60 anni che sono candidati a chemioterapia di induzione.

 

Miglioramento della sopravvivenza in pazienti con LAM in prima recidiva o refrattari trattati con vosaroxin più citarabina vs placebo più citarabina: risultati di un trial controllato di fase tre in doppio cieco (VALOR). (Ravandi F et al, ASH 2014

Al momento attuale, non esiste uno standard terapeutico per i pazienti con LAM recidivata o refrattaria (R/R) e lo sviluppo di nuove efficaci strategie di salvataggio rimane una priorità. Vosaroxin è il primo derivato chinolonico con attività antitumorale che si è dimostrato attivo per il trattamento della LAM. Il farmaco è minimamente metabolizzato, elude l’efflusso mediato dal recettore della P glicoproteina e ha attività indipendente dello stato di p53. VALOR è un trial di fase tre, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo ideato per valutare l’efficacia della combinazione vosaroxin più citarabina (vos/cit) vs placebo più citarabina (pla/cyt) nei pazienti con LAM R/R.

I pazienti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere citarabina (1 g/m2 ev in 2 ore, giorni 1-5) più vosaroxin (90 mg/m2 ev in 10 min gg. 1 e 4; 70 mg/m2 nei cicli successivi ) o placebo. Sono stati somministrati fino a 2 cicli di induzione e 2 cicli di consolidamento. I pazienti eleggibili avevano una diagnosi di malattia refrattaria (malattia persistente dopo l’induzione, o prima remissione completa [CR1] di durata inferiore a 90 giorni) o erano in prima recidiva (recidiva precoce: CR1 da 90 giorni a 12 mesi; recidiva tardiva: CR1 da 12 mesi a 24 mesi). I pazienti arruolati avevano già ricevuto 1-2 cicli di chemioterapia di induzione di cui almeno 1 ciclo contenente antraciclina (o antracenedione) e citarabina. La randomizzazione è stata stratificata in base allo stato di malattia (refrattario, recidiva precoce, recidiva tardiva), età (<60, ≥ 60 anni), e provenienza geografica (USA, non-USA). Gli endpoint primari di sicurezza ed efficacia erano la sopravvivenza globale (OS) e la mortalità a 30 e 60 giorni; endpoint secondari erano il tasso di remissione completa (CR) e l’incidenza di eventi avversi (EA).

Risultati: Tra dicembre 2010 e settembre 2013, 711 pazienti sono stati randomizzati a ricevere vos/cyt (n = 356) o pla/cyt (n = 355) in 124 centri. Al termine dello studio la OS mediana è stata di 7,5 mesi con vos/cyt vs 6,1 mesi con pla/cyt (HR = 0,866 (Fig. 5). La differenza di OS era statisticamente significativa prendendo in considerazione i fattori di stratificazione a randomizzazione.

Complessivamente, il 29,5% dei pazienti è stato sottoposto a trapianto allogenico di cellule staminali (ASCT), di cui il 45,8% dei pazienti <60 anni il 20,2% dei pazienti di età ≥ 60 anni. I rates di trapianto erano comparabili tra i 2 bracci di trattamento (30,1% con vos/cyt e 29,0% con pla/cyt). In un’analisi predefinita effettuata con censorizzazione al trapianto la OS mediana è stata superiore con vos/cyt (6,7 vs 5,3 mesi con pla/cyt) (Fig. 5). Nelle analisi dei sottogruppi predefiniti, il beneficio di OS era maggiore nei pazienti di età ≥ 60 anni (7,1 mesi con vos/cyt vs 5,0 mesi con pla/cyt; P = 0,003) e quelli con recidiva precoce (6,7 mesi vs 5,2 mesi; P = 0,04). La OS con vos/cyt vs pla/cyt era 9,1 mesi vs 7,9 mesi in pazienti <60 anni (HR = 1,08; P = 0,60), 6,7 mesi vs 5,0 mesi in pazienti con malattia refrattaria (P = 0,23) e 14,1 vs 12,3 mesi nei pazienti con recidiva tardiva (HR = 0,98; P = 0,96), rispettivamente. La CR è stata raggiunta nel 30,1% dei pazienti trattati con vos/cyt vs 16,3% nei pazienti nel braccio pla/cyt (P = 0,00001).

La mortalità a 30 e 60 giorni per tutte le cause è risultata simile nei 2 bracci (30 giorni: 7,9% vs 6,6%; 60 giorni: 19,7% vs 19,4% con vos/cyt vs pla/cyt, rispettivamente). Eventi avversi gravi più comuni sono stati neutropenia febbrile, sepsi, polmonite, batteriemia e stomatite, senza significative differenze tra i due gruppi di randomizzazione. Tossicità severa e non di tipo cardiaca, renale, neurologica ed eventi avversi epatici erano comparabili tra i gruppi di trattamento.

In conclusione, Vos/cyt si è dimostrato superiore in termini di OS e con tassi più elevati di CR in pazienti con LAM R/R senza un aumento della mortalità precoce. Nell’analisi primaria della OS, il beneficio clinico complessivo associato con vosaroxin può essere sottovalutato, soprattutto nei pazienti più giovani, per effetto confondente di alti tassi di trapianto, una limitazione spesso osservata nei trial clinici per LAM. La terapia contenente vosaroxin ha dimostrato un profilo accettabile di tossicità. I risultati del trial VALOR rappresentano a tutt’oggi uno dei più grandi dataset disponibili in questo setting e questi dati, nell’opinione degli autori, supporterebbero l’uso della combinazione vos/cyt per la terapia di salvataggio in pazienti con LAM R/R.

Ferrara_Studio_randomizzato _di_comparazione _Figura_ 5

Figura 5

 

Studio di fase 2 con ABT-199 (GDC-0199) in pazienti con leucemia mieloide acuta. (Konopleva et al, ASH 2014

Il gene BCL-2 è implicato in diverse neoplasie ematologiche ed è associato con resistenza ai farmaci e prognosi infausta nella leucemia mieloide acuta (LAM). ABT-199 è un potente inibitore selettivo di BCL-2, biodisponibile per via orale. ABT-199 ha dimostrato in studi preclinici di inibire la crescita di linee cellulari di LAM o in cellule primarie di LAM trapiantate in topi immunocompromessi. Questo studio valuta l’efficacia di ABT-199 in monoterapia in pazienti con LAM ad alto rischio recidiva o refrattaria (R/R) o non idonei a ricevere chemioterapia.

L’obiettivo primario di questo trial di fase 2, in aperto, multicentrico è stato quello di valutare l’efficacia preliminare di ABT-199 per il trattamento della LAM R/R o come terapia di prima linea per i pazienti non idonei per la terapia intensiva. Gli obiettivi secondari includevano la sicurezza e le valutazioni farmacodinamiche. La schedula di trattamento prevedeva una dose escalation con una dose iniziale di 20 mg di ABT-199 al giorno 1, con escalation quotidiana fino al raggiungimento di una dose finale di 800 mg a partire dal giorno 6 per il resto del trattamento. Pazienti senza una risposta completa (CR) o risposta completa con incompleto recupero ematologico (CRi) alla prima valutazione midollare prevista (fine della settimana 4) potevano aumentare la dose fino a 1200 mg. Analisi di sicurezza sono state eseguite per tutti i pazienti. I campioni sono stati raccolti nell’arco di 24 ore durante la settimana 6 per valutare la farmacocinetica di ABT-199.

Sono stati arruolati 32 pazienti con un follow-up mediano di 81 giorni (range 13-187). L’età mediana era di 71 (range 19-84) anni. Trenta (93,8%) avevano una malattia R/R. Dodici (37,5%) avevano una storia di pregressa sindrome mielodisplastica e 2 (6%) una precedente neoplasia mieloproliferativa. Quattordici (44%) avevano ricevuto più di tre trattamenti precedenti e 22 (69%) avevano ricevuto agenti ipometilanti. Una mutazione IDH1 e IDH2 è stata riscontrata in 2 (6%) e 9 (28%) pazienti, rispettivamente. Inoltre in 6 pazienti (19%) è stata riscontrata una mutazione FLT3-ITD (2 dei quali avevano anche IDH2 mutato). Gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento (≥25% dei pazienti) sono stati nausea (14/32, 44%), diarrea (12/32, 38%), astenia (9/32, 28%), neutropenia e vomito (ogni 8/32, 25%). Gli eventi avversi di grado 3/4 erano neutropenia febbrile (8/32, 25%), anemia e polmonite (3/32, 9%). Non sono stati riportati episodi di sindrome da lisi tumorale e non ci sono stati eventi avversi fatali. La conta mediana di blasti nel midollo al baseline era 50% (range 5-97; n = 25). La conta mediana di blasti nel midollo al baseline era 50% (range 5-97; n = 25). L’analisi del midollo era disponibile per ventotto pazienti alla prima valutazione e la riduzione mediana dei blasti era del 36% rispetto al valore basale. Un paziente aveva un CR (3%) e 4 (12,5%) avevano una CRi alla prima valutazione. Dei 4 pazienti con CRi, 1 ha poi raggiunto la CR alla settimana 20. Dei pazienti con CR/CRi, 3 avevano IDH mutato; due dei pazienti con IDH2 mutato avevano una MRD negativa valutata mediante citometria di flusso mentre il terzo aveva ancora malattia citometricamente identificabile nel midollo. In altri tre pazienti con IDH mutato è stata osservata un’attività anti-leucemica senza ottenere una risposta che soddisfacesse i criteri IWG a causa della mancanza di recupero ematologico. Sei dei 32 (19%) pazienti hanno ottenuto una riduzione dei blasti midollari di almeno il 50% rispetto alla prima valutazione. Dieci pazienti sono progrediti prima della prima valutazione. In due pazienti con coesistenti mutazioni di IDH2 e FLT3 non è stata osservata alcuna attività antileucemica del farmaco. Il tasso di risposta complessiva (CR/CRi secondo i criteri di risposta GLI) è stato del 15,5% (5/32). Tutti i pazienti con mutazione IDH sono recidivati precocemente. Due pazienti con IDH wild type rimangono tutt’ora in CR/CRi, rispettivamente, e 2 ulteriori pazienti con IDH wild type continuano a mostrare miglioramento ematologico senza però soddisfare i criteri di risposta IWG.

In conclusione, questi dati preliminari indicano che ABT-199 impiegato come agente singolo ha una notevole attività clinica in pts con LAM R/R con un profilo di sicurezza accettabile.

 

Studio di fase 1 dell’inibitore di aurora chinasi alisertib in combinazione a 3+7 nella terapia di induzione della leucemia mieloide acuta. (Fathi A et al, ASH 2014

Le chinasi aurora svolgono un ruolo fondamentale nella regolazione della mitosi e della divisione cellulare. L’over-espressione delle aurora chinasi A e B è stata associata con la LAM  a cattiva prognosi. Studi preclinici suggeriscono che inibitori dell’aurora chinasi hanno attività in linee cellulari di LAM; in particolare è stato dimostrato che alisertib (MLN8237), un nuovo inibitore di aurora chinasi-A, è ben tollerato nelle neoplasie ematologiche, tra cui la LAM. Questo studio ha cercato di valutare la tollerabilità di alisertib in combinazione con “3+7” per la terapia di induzione standard nella LAM.

In questo studio di fase I con dose-escalation, alisertib è stato somministrato con standard di trattamento 3+7 in induzione a pazienti con LAM di nuova diagnosi. I pazienti con leucemia promielocitica acuta o con LAM CBF sono stati esclusi. Tutti i pazienti hanno ricevuto chemioterapia come da protocollo 3+7 (infusione continua di citarabina 200mg/m2 x 7 giorni per via endovenosa + idarubicina 12mg/m2 x 3 giorni) e alisertib veniva somministrato a partire dal giorno 8 due volte al giorno (BID) per 7 giorni. I pazienti erano divisi in tre coorti in base alla dose di alisertib somministrata (10mg BID, 20 mg BID, 30 mg BID). Tutti i pazienti sono stati sottoposti a biopsia del midollo osseo, dopo il ciclo di alisertib, per valutare la malattia residua. Qualora presente, i pazienti venivano sottoposti a chemioterapia di re-induzione con 5+2 (citarabina 200mg/m2 x 5 giorni, idarubicina 12mg/m2 x 2 giorni) senza alisertib. Dopo l’induzione, i pazienti potevano ricevere fino a quattro cicli di consolidamento con citarabina (3g/m2 BID giorni 1,3,5 per pazienti di età <60 anni e 2g/m2 al giorno nei giorni 1-5 per quelli di età ≥60), associata ad alisertib, giorni 6-12 allo stesso dosaggio ricevuto in induzione. Dopo il consolidamento, i pazienti venivano avviati a terapia di mantenimento con alisertib, nei giorni 1-7 con cicli della durata di 21 giorni, da ripetersi per 12 mesi o fino alla progressione della malattia. I pazienti eleggibili a trapianto di cellule staminali (SCT), dopo i cicli di induzione e/o consolidamento, sono usciti dallo studio.

Attualmente, sono stati arruolati 14 pazienti (n = 3, 10 mg BID; n = 7, 20 mg BID; n = 4, 30 mg BID). Con età mediana era di 62 anni (range 43-75); un paziente (7%) aveva una diagnosi di LAM therapy related e sei (43%) aveva una precedente diagnosi di SMD. Mutazioni di FLT3 sono state rilevate in 3 pazienti (21%), mutazioni di NPM1 in 2 (14%), mutazioni di CEBPA in 2 (14%), e mutazioni IDH1/IDH2 in 4 pazienti (28,4%). Un paziente nella coorte 2 è deceduto per sepsi, ritenuta non correlata al farmaco in studio, prima del completamento del periodo di valutazione della tossicità ed è stato sostituito. Cinque pazienti sono stati sottoposti a SCT. Tutti i pazienti hanno ricevuto induzione, 7 pazienti sono stati sottoposti ad un primo ciclo di consolidamento, 3 al secondo consolidamento, 2 hanno ricevuto tre cicli di consolidamento, 1 un quarto consolidamento e 1 paziente ha iniziato la terapia di mantenimento. Alisertib è stato ben tollerato. Tutti i pazienti hanno sperimentato anemia, trombocitopenia e neutropenia febbrile di grado 4 come prevedibile, durante la fase di induzione. Alla dose iniziale di 10 mg BID, non è stata riscontrata alcuna tossicità dose limitante. Nella coorte 20mg BID, è stato osservato un caso di trombocitopenia ritardata (grado 4 al giorno 40). La coorte a 30 mg BID, è attualmente in corso di reclutamento (4 di 6). Non sono stati rilevati altri casi di tossicità dose limitante.  Ad oggi, 11 dei 12 (92%) pazienti valutabili hanno raggiunto la remissione dopo induzione (8 casi di CR e 3 di CRp). Durante lo studio, un paziente ha sperimentato una recidiva della malattia, e nessun paziente è deceduto. Tredici dei 14 pazienti valutabili avevano una biopsia midollare ipocellulare a metà dell’induzione, mentre un paziente mostrava 6% di blasti in un midollo con cellularità del 20%. Nessuno dei pazienti è stato sottoposto a re-induzione con 5+2.

I dati presentati suggeriscono che alisertib è ben tollerato in combinazione con la chemioterapia di induzione standard in pazienti con nuova diagnosi LAM. Undici dei 12 pazienti valutabili hanno raggiunto la remissione dopo la terapia di induzione. In base a questi risultati sono auspicabili studi randomizzati, per valutare l’effettiva efficacia del farmaco.

 

 

Primo studio nell’uomo di CSL362 (Anticorpo monoclonale anti IL3Rα /anti-CD123) in pazienti con leucemia mieloide acuta CD123+ in remissione completa ad alto rischio di recidiva precoce. (Douglas Smith B et al. ASH 2014)

Una terapia post-remissionale progettata per indurre killing di cellule staminali leucemiche chemioresistenti (LSC) e di eradicazione della malattia minima residua (MRD) potrebbe ritardare o prevenire le ricadute. Il recettore per la catena alpha dell’interleuchina-3 (IL3Rα/CD123) è overespresso in LSC e blasti LAM rispetto alle cellule ematopoietiche normali. CSL362 è un anticorpo monoclonale completamente umanizzato anti-CD123, progettato per indurre citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente (ADCC) con elevata affinità per cellule NK CD16+. CSL362 ha una potente attività contro le cellule LAM in vitro e in modelli murini di xenotrapianto. In questo studio di fase 1 è stata valutata la sicurezza, la farmacocinetica e l’immunogenicità di dosi ripetute di CSL362 come trattamento post-remissionale per i pazienti LAM.  Endpoint esplorativi riguardavano gli effetti su normali cellule del sangue CD123+ basofili e pDC (cellule dendritiche plasmocitoidi), cellule NK, livelli di citochine nel siero, legame di CSL362 per CD123 sui monociti, e MRD.

I criteri di inclusione erano LAM CD123+, LAM in 1 ° o 2 ° CR/CRp con  fattori avversi di rischio (storia di malattia, citogenetica, mutazioni molecolari o MRD), e nessuna prospettiva di trapianto allogenico di cellule staminali. CSL362 è stato somministrato per via endovenosa con infusione di > 3 ore ogni 14 giorni x 6 dosi. La valutazione finale per la safety è stata effettuata a 16 settimane, per lo stato di remissione alla settimana 24. Coorti sequenziali di 3-6 pts. sono stati trattati a 5 livelli di dose, 0,3-9,0 mg/kg. Il siero è stato analizzato a livello centrale per citochine, PK e immunogenicità.

Ad oggi, 25 pts (16M, 9F) con mediana di età 66 anni (range 32-83 anni) hanno ricevuto 118 infusioni di CSL362; 15 pts hanno ricevuto tutte le 6 dosi, 6 pts sono ricaduti durante lo studio, 1 pt è uscito dallo studi per SAE (reazione all’infusione); 3 pts sono in corso. Gli eventi avversi CSL362-relati, osservati in ≥ 10% dei pazienti, includevano reazioni infusionali (12 pts; 15 di grado 1-2, 2 di grado 3), aumenti di proteina C-reattiva (4 di grado 2), ipertensione (3 pts; 6 di grado 1-2, 2 di grado 3) e ipotensione (3 pts, 2 di grado 2, 1 di grado 3). Ci sono stati 3 casi di tossicità dose-limitante (1 ipertensione, 2 reazioni di infusione). La maggior parte delle reazioni sono risultate gestibili con terapia di supporto. Una modifica del protocollo con premedicazione di idrocortisone è stata efficace per prevenire o ridurre la gravità delle reazioni. A ≥ 6 mesi dalla prima dose, 10 dei 20 punti valutabili sono in CCR. La durata mediana della CR è di 34+ settimane [26 – 52+]. Di 6 pts valutabili che erano MRD positivi al basale, 3 sono diventati negativi.

Ulteriori studi hanno mostrato rapida e completa clearance in vivo di basofili e PDC (cellule con un’alta espressione di CD123) a tutti i livelli di dose, a ≤ 6 ore dalla fine dell’infusione, con deplezione sostenuta per ≥ 15 giorni a dosi ≥ 3,0 mg/kg. Le cellule NK (che non esprimono CD123) mostrano rapida e transitoria caduta nel sangue periferico, per poi recuperare dal giorno 3 fino a oltre la concentrazione basale al giorno 8. La saturazione del CD123 sui monociti (cellule che hanno bassa espressione CD123) in vivo avviene rapidamente dopo la dose a tutti i livelli di dose ed è sostenuta ≥ 15 giorni a dosi ≥ 3,0 mg / kg. La concentrazione sierica di CSL362 dimostra un profilo lineare PK con incremento lento ed emivita più lunga a dosi più elevate. Saggi citochinici hanno mostrato un aumento dei livelli di GM-CSF, IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α, IL-15 e IL-1RA dopo la prima dose, tornando ai valori basali al giorno 8.

In conclusione, CSL362 è sicuro e ben tollerato in pazienti con LAM in CR / CRp e ad alto rischio di recidiva. Una potente e mirata ADCC di cellule normali (basofili e PDC) che altamente esprimono CD123 è evidente a tutti i livelli di dosaggio testati e la saturazione del CD123 sui monociti è durevole per l’intervallo tra le dosi. I dati inoltre indicano che è probabile che livelli di dose ≥ 3,0 mg/kg siano necessari per massimizzare la ADCC contro le cellule residue di LAM. È previsto uno studio di fase 2 di CSL362.

 

 

 

 

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