ASCIMINIB: una nuova possibilità terapeutica per la leucemia mieloide cronica

Asciminib è il primo esempio di inibitore allosterico che agisce sul sito miristoilico del dominio chinasico di ABL e non sul sito dell’ATP come tutti gli inibitori disponibili. È stato recentemente approvato da FDA in terza linea, grazie ai risultati dello studio ASCEMBL, pubblicato recentemente su Blood (Réa D et al, 2021).

Lo studio ha arruolato e randomizzato 233 pazienti in fase cronica in terza linea o successiva con rapporto 2:1 ad asciminib al dosaggio di 40 mg BID verso bosutinib al dosaggio di 500 mg/die. I pazienti allocati nel braccio bosutinib potevano eseguire un cross-over ad asciminib in caso di inefficacia o intolleranza grave. L’endpoint primario era l’ottenimento della risposta molecolare maggiore (MMR) a 24 settimane.

All’arruolamento, 68 pazienti erano in risposta citogenetica maggiore e alla prima analisi il 37.6% dei pazienti nel braccio asciminib ed il 71% nel braccio bosutinib hanno sospeso il trattamento. Le ragioni principali di sospensione sono state gli eventi avversi (maggiori per bosutinib) e la mancanza di efficacia (4.5% vs 6.6%). Malgrado la maggior parte delle caratteristiche fosse bilanciata tra i due random, un maggior numero di pazienti di sesso maschile, intolleranti con minor percentuale di resistenti è stato arruolato nel braccio asciminib. Il numero di mutazioni era simile tra i due random.

A 24 settimane, il rate di MMR è stato del 25.5% con asciminib e 13.2% con bosutinib. Aggiustando per risposta citogenetica al baseline la differenza stimata era del 12.2%. Tale differenza rimane analizzando per diverse variabili come la resistenza iniziale all’ultimo TKI e la linea di terapia. La differenza significativa tra i due random in favore di asciminib rimane anche per l’incidenza di risposte <1% a 24 settimane (49% vs 23.7%) e in termini di risposte profonde (MR4, 10.8% vs 8.9%; MR4.5, 5.3% vs 1.3%). Un maggior numero di pazienti in trattamento con bosutinib ha avuto eventi tossici di grado 3/4 e il 21% ha sospeso per questo motivo, mentre solo il 5.8% dei pazienti in asciminib ha sospeso per tossicità. I maggiori effetti collaterali osservati con asciminib sono stati la piastrinopenia, l’ipertensione e l’incremento asintomatico della lipasi, mentre con bosutinib sono stati la diarrea, la nausea, il vomito e l’incremento delle transaminasi. L’incidenza di eventi occlusivi arteriosi è stata del 3.2% con asciminib e dell’1.3% con bosutinib: in tutti i casi sono stati rilevati fattori di rischio cardiovascolare all’esordio.

I risultati dello studio sono stati confermati al recente meeting ASH a 48 settimane. L’efficacia confermata e il favorevole profilo di tossicità del nuovo farmaco influenzeranno sicuramente l’algoritmo terapeutico per i pazienti pluriresistenti e/o intolleranti a due o più linee di terapie, rappresentando una valida opzione terapeutica per i pazienti con aumentato rischio di eventi vascolari.

Fonte:

Réa D, Mauro MJ, Boquimpani C, et al. A phase 3, open-label, randomized study of asciminib, a STAMP inhibitor, vs bosutinib in CML after 2 or more prior TKIs. Blood. 2021;138:2031-2041.