Dip. Medicina traslazionale e di precisione, Sapienza Università, Roma.
Sono stati da poco pubblicati sul New England Journal of Medicine (Hochhaus A et al, 2024) i dati del trial Asc4first, che ha confrontato asciminib in prima linea contro qualsiasi inibitore prescrivibile. I risultati sono stati presentati in plenaria al congresso EHA 2024.
Asciminib, primo inibitore allosterico con azione sul sito miristoilico di ABL, è stato approvato in terza linea in pazienti resistenti e/o intolleranti. In questo trial una pre-randomizzazione permetteva di decidere il tipo di inibitore da utilizzare. L’endpoint primario era l’ottenimento della risposta molecolare maggiore (MMR) a 48 settimane. La randomizzazione avveniva in accordo al rischio ELTS. Le caratteristiche iniziali hanno dimostrato che imatinib è stato scelto per pazienti più anziani con indice di Framingham più elevato.
Dopo una durata mediana di circa 16 mesi, l’86% dei pazienti trattati con asciminib è ancora in trattamento contro il 68,6% della coorte di confronto. Le cause più frequenti di sospensione sono state per inefficacia nel 6% del braccio asciminib contro il 15% del braccio di confronto e per il 5% di tossicità con asciminib contro il 10%. Il confronto con la coorte globale comprendente imatinib più inibitori di seconda generazione ha dimostrato la superiorità di asciminib nel raggiungimento dell’endpoint primario (67,7% vs 49%), con percentuali più elevate per il nuovo farmaco in termini di risposta molecolare precoce (EMR) e risposte profonde (MR4 e MR4.5). Il confronto con i soli pazienti trattati con imatinib ha dimostrato una profonda differenza con superiorità di asciminib (69% vs 40%) ed un delta del 29,6%. La valutazione verso i pazienti trattati con inibitori di seconda generazione non ha invece dimostrato una superiorità statistica con un delta del solo 8%. Asciminib si è dimostrato superiore in tutte le categorie di pazienti, incluso i pazienti anziani con età superiore ai 75 anni. Dal punto di vista della safety, gli eventi di grado > 3 sono stati rilevati nel 38% dei pazienti trattati con asciminib, 44% con imatinib e 55% con seconda generazione. Infatti, solo il 4,5% dei pazienti trattati con il nuovo inibitore ha dovuto sospendere per tossicità contro l’11% con imatinib e circa il 10% con seconda generazione. Dal punto di vista della tossicità ematologica, la piastrinopenia è stato l’evento più frequente anche con asciminib (28%), mentre l’anemia si è presentata solo nell’11% dei pazienti contro il 26% di imatinib ed il 22% degli inibitori di seconda generazione. Per la tossicità non ematologica, si è evidenziata la riduzione della tossicità più comune riportata con imatinib come i crampi e l’edema, riduzione della tossicità gastrointestinale e simile tossicità laboratoristica (incremento lipasi), simile percentuale di fatigue e cefalea. Sono stati anche analizzati gli effetti tossici vascolari: 2 pazienti in asciminib (1 peggioramento del processo aterosclerotico ed 1 evento cerebrovascolare) e 2 pazienti trattati con inibitori di seconda generazione (1 infarto con dasatinib ed 1 processo aterosclerotico vertebrale).
I risultati hanno quindi dimostrato una maggiore efficacia ed una limitata tossicità del nuovo farmaco. In prima linea permetterà un trattamento continuo per i pazienti che non saranno elegibili alla sospensione ma anche, verosimilmente, il precoce raggiungimento di risposte profonde e sostenute, pre-requisito per una possibile interruzione definitiva della terapia. Il follow-up dello studio a lungo termine dimostrerà quanti pazienti potranno sospendere in sicurezza.
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