Cattedra di Ematologia, Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia
Questo importante studio di fase III, prospettico, randomizzato 1:1, APOLLO ha valutato l’efficacia del triossido di arsenico (ATO) in pazienti adulti con leucemia acuta promielocitica ad alto rischio (HR-APL) di nuova diagnosi. Lo studio ha confrontato l’efficacia di ATO in combinazione con un regime a base di acido trans retinoico (ATRA) e idarubicina (2 dosi) rispetto al regime standard di trattamento dell’APL con ATRA più chemioterapia con 4 dosi di idarubicina (ATRA-CHT). Identificativo in ClinicalTrials.gov: NCT02688140 ed EudraCT number: 2015-01151-68. Lo studio ha incluso pazienti con HR-APL di età compresa tra i 18 e i 65 anni.
Gli schemi di terapia del braccio sperimentale (ATRA-ATO) e di quello di terapia standard (ATRA+CHT) sono riportati nella Figura I. In sintesi, i pazienti nel braccio ATRA-ATO hanno ricevuto ATO 0,15 mg/kg una volta al giorno e ATRA 45 mg/m2 due volte al giorno fino alla remissione completa (CR), in aggiunta a due dosi totali di idarubicina 12 mg/m2 (giorni 1 e 3). Dopo la fase di induzione è stata eseguita una terapia di consolidamento con quattro cicli di ATRA+ATO, senza successiva terapia di mantenimento. I pazienti nel braccio ATRA-CHT hanno ricevuto induzione con ATRA 45 mg/m2 due volte al giorno e idarubicina 12 mg/m2 una volta al giorno nei giorni 1, 3, 5 e 7, seguita da tre cicli di consolidamento basato su ATRA e chemioterapia e successivi 2 anni di terapia di mantenimento. L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da eventi (EFS) a 2 anni. Gli endpoint secondari includevano: il tasso di CR dopo induzione, il tasso di early death-entro 30 giorni (ED), la sopravvivenza globale (OS) a 2 anni, la tossicità, lo status della MRD e la qualità di vita.
Figura I: Schema dello studio APOLLO. araC, citarabina; ATO, triossido di arsenico; ATRA, acido all-trans retinoico; IDA, idarubicina; MP, mercaptopurina; MTX, metotrexato; MTZ, mitoxantrone.
A luglio 2022, 133 pazienti idonei avevano ricevuto ATRA-ATO (n = 68) o ATRA-CHT (n = 65). Lo studio è stato interrotto prematuramente a causa del lento reclutamento durante la pandemia di COVID-19. Le caratteristiche dei pazienti inseriti nello studio sono riportate nella Tabella I.
Tabella I: Caratteristiche demografiche di base e caratteristiche della malattia.
Abbreviazioni: ATRA, acido all-trans retinoico; ATRA+ATO, ATRA e triossido di arsenico; ATRA+CHT, ATRA più chemioterapia a base di antracicline; BCR, regione del cluster di rottura; PML-RARA, leucemia promielocitica acuta/recettore alfa dell’acido retinoico; FLT3-ITD, mutazione in tandem interna di FLT3.
Dopo un follow-up mediano di 37 mesi (range: 1,7-88,6 mesi), l’EFS a 2 anni (endpoint primario) era significativamente migliore nel braccio sperimentale: 88% nel braccio ATRA-ATO e 71% nel braccio ATRA-CHT (HR, 0,4 [95% CI, da 0,17 a 0,92]; log-rank test P = 0,02). L’EFS e l’incidenza cumulativa di relapse (CIR) a 5 anni sono risultati significativamente migliori nel braccio ATRA-ATO (Figura II). La OS a 5 anni è risultata migliore nel braccio ATRA-ATO. La percentuale di CR è risultata sovrapponibile nei 2 bracci (93% in ATRA-ATO e 91% in ATRA-CHT, P = 0,69). Ad una mediana di 7,8 e 12 mesi dal raggiungimento della CR MRD negativa, si è verificata una recidiva molecolare in un paziente (1,5%) trattato con ATRA-ATO rispetto a otto pazienti (12,3%) trattati con ATRA-CHT (P = 0,014).
Figura II: (A) Sopravvivenza libera da eventi (EFS), (B) Sopravvivenza globale, e (C) Incidenza cumulativa di recidiva nei pazienti trattati con ATRA+ATO e nei pazienti trattati con la chemioterapia standard a base di ATRA. ATRA, acido all-trans retinoico; ATRA+ATO, ATRA e triossido di arsenico; ATRA+CHT, ATRA più chemioterapia a base di antracicline; CIR, incidenza cumulativa di recidiva; EFS, sopravvivenza libera da eventi; HR, alto rischio.
Nella Tabella II sono riportati gli Eventi Avversi (TEAs) occorsi durante il trattamento sia globali che nei 2 bracci di terapia. Complessivamente, il 32% e il 68% dei pazienti trattati rispettivamente con ATRA-ATO e ATRA-CHT hanno riportato TEAs durante il trattamento (P < 0,01).
Tabella II: Riassunto degli eventi avversi.
I principali TEAs sono stati la sindrome da differenziazione (DS), la tossicità ematologica (riportata in dettaglio nella Figura III), la neutropenia febbrile. La tossicità ematologica, soprattutto nei cicli successivi al primo, è stata nettamente inferiore nel braccio ATRA-ATO, come risulta ben evidente nella Figura III. La percentuale di ED è stata pari a 8,3% (7,4% nel braccio ATRA-ATO e 9,2% nel braccio ATRA-CHT).
Figura III:Tossicità ematologica ed extraematologica: (A) Trombocitopenia (gradi 1-4) >15 giorni, (B) Neutropenia (gradi 3-4) >15 giorni, e (C) Tossicità extraematologiche: prolungamento del QTc >500 ms in entrambi i sessi (formula di Fridericia). ATRA, acido all-trans retinoico; ATRA+ATO, ATRA e triossido di arsenico; ATRA+CHT, ATRA più chemioterapia a base di antracicline; QTc, intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca.
In sintesi, i risultati dello studio APOLLO dimostrano una migliore EFS e CIR a 2 e 5 anni e un significativo migliore profilo di tollerabilità del programma ATRA-ATO rispetto ad ATRA-CHT e supportano pertanto l’uso preferenziale della combinazione di ATO e ATRA per il trattamento di pazienti con APL ad alto rischio di nuova diagnosi.
Fonte:
Post associati
Sei già iscritto a Ematologia in Progress? |
|
Attenzione: Ematologia in Progress è strettamente riservato a un pubblico di addetti ai lavori: Medici, Specialisti, Specializzandi, Biologi, Studenti di Medicina. Proseguendo nella navigazione auto-certifichi di appartenere a una delle suddette categorie. |
