Approvazione FDA di gilteritinib per la LAM recidivata o refrattaria con mutazione di FLT3

In data 28 novembre 2018, FDA ha approvato l’impiego di gilteritinib (G) (Xospata, Astellas Pharma) per la terapia della leucemia mieloide acuta (LAM) recidivata o refrattaria con mutazione del gene FLT3. E’ stata contemporaneamente garantita l’approvazione del test per lo studio della mutazione mediante LeukoStrat CDx FLT3 Mutation Assay, sviluppato da Invivoscribe Technologies.

È ben noto che circa il 30% dei pazienti con LAM sono positivi alla diagnosi per la mutazione di FLT3 e che la mutazione si associa a prognosi sfavorevole non in termini di ottenimento della remissione completa (RC), ma di durata della stessa, con maggiore incidenza di recidive e minore sopravvivenza globale. G è il primo farmaco nella categoria degli inibitori di FLT3 a ricevere l’approvazione come agente singolo, in quanto midostaurina, come è noto, può essere impiegata solo in associazione a chemioterapia basata su daunorubicina e Ara-C. G è un inibitore altamente selettivo ed è attivo, oltre che verso la mutazione ITD, anche su D835, che può indurre resistenza ad altri inibitori.

L’approvazione FDA si è basata sui risultati preliminari del trial ADMIRAL (Figura I), uno studio randomizzato di fase 3, nel quale 138 pazienti adulti con LAM FLT3 positiva recidivata o refrattaria hanno ricevuto G alla dose di 120 mg/die per os (Gorcea CM et al, 2018). Il 21% di tali pazienti ha ottenuto una RC o una RC con incompleto recupero ematologico. Inoltre, di 106 pazienti che necessitavano di trasfusioni di emazie o piastrine, il 31% ha beneficiato di assenza di fabbisogno trasfusionale per almeno 56 giorni.

Figura I: ADMIRAL trial

Lo studio ADMIRAL è ancora in corso e le risposte definitive sono attese per il prossimo anno ma, poiché la recidiva della LAM FLT3 positiva rappresenta un unmet clinical need, FDA ha ritenuto correttamente di approvare il farmaco. Inoltre, va sottolineato il vantaggio di una terapia orale, potenzialmente somministrabile in pazienti selezionati in regime ambulatoriale.

Lo studio ADMIRAL segue un precedente trial di fase 1/2, denominato CHRYSALIS (Figura II), che aveva arruolato 252 pazienti e aveva mostrato un tasso complessivo di risposta (ORR) del 49% e una sopravvivenza mediana di 7 mesi dopo G somministrato come agente singolo. Da notare che solo il 12% dei pazienti senza mutazione mostrava una risposta a G, a dimostrazione dell’attività selettiva del farmaco contro FLT3 (Perl AE et al, 2017).

Figura II: LACEWING trial

I dati dello studio CHRYSALIS hanno anche dimostrato che il farmaco è ben tollerato; gli effetti collaterali più comuni includono diarrea (16%), fatigue (15%) e aumento delle transaminasi sieriche (13%). In questo studio, solo il 10% dei pazienti ha discontinuato il farmaco per tossicità.

Per pazienti con LAM FLT3 positiva sono attualmente in corso altri studi basati su G, tra i quali di particolare interesse sono il trial LACEWING, che include pazienti di nuova diagnosi non eleggibili a chemioterapia intensiva, randomizzati a ricevere G vs.G + azacitidina vs. azacitidina (Figura II) ed il trial GOSSAMER che randomizza pazienti in 1 RC a ricevere G vs.placebo (Figura III).

Figura III: GOSSAMER trial

BIBLIOGRAFIA

• Gorcea CM, Burthem J, Tholouli E. ASP2215 in the treatment of relapsed/refractory acute myeloid leukemia with FLT3 mutation: background and design of the ADMIRAL trial. Future Oncol. 2018;14:1995-2004.
• Perl AE, Altman JK, Cortes J, et al. Selective inhibition of FLT3 by gilteritinib in relapsed or refractory acute myeloid leukaemia: a multicentre, first-in-human, open-label, phase 1-2 study. Lancet Oncol. 2017;18:1061-1075.