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26 settembre 2017

Approvazione delle CAR-T nelle leucemie acute linfoblastiche B

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Il 31 Agosto l’US Food and Drug Administration (FDA) ha approvato l’utilizzo di KymriahTM (CTL019), immunoterapia adottiva basata sull’utilizzo di linfociti T autologhi (ovvero provenienti dal paziente) portatori di  recettori chimerici per l’antigene (CAR-T), in pazienti con età inferiore o uguale ai 25 anni affetti da leucemia acuta linfoblastica ad immunofenotipo B (LAL-B) refrattaria o in seconda (o successiva) ricaduta (FDA Approval), condizione associata a tutt’oggi ad una prognosi altamente infausta.

I linfociti CAR sono linfociti autologhi T ingegnerizzati grazie all’utilizzo di vettori retrovirali o lentivirali – per esprimere un recettore chimerico specifico per un determinato antigene bersaglio. Tali recettori sono costituiti da una componente extracellulare per il riconoscimento dell’antigene, da una componente intracellulare per la trasduzione del segnale e, nei CAR di seconda generazione, da un dominio co-stimolatorio, fondamentale per l’espansione e la persistenza in circolo di tali cellule. Kymriah, in particolare, presenta specificità nel riconoscimento della proteina CD19, antigene espresso intensamente dalle cellule leucemiche, consentendo una notevole capacità di riconoscimento delle cellule patologiche. Dopo l’infusione, le cellule CAR-T si espandono e persistono, consentendo una sorveglianza continua contro il tumore (Luskin MR et al, 2017).

L’approvazione della FDA di Kymriah è basata sui risultati dello studio ELIANA (Buechner J et al, 2017), studio di fase II multicentrico a singolo braccio e sponsorizzato da Novartis, che ha arruolato 88 pazienti tra USA, Europa, Canada, Australia e Giappone con LAL-B ricaduta/refrattaria CD19+. L’obiettivo primario dello studio era rappresentato dalla valutazione del tasso di remissioni globali, intese come remissioni complete (CR) e remissioni complete con incompleto recupero dei valori ematici (CRi) entro 3 mesi dalla somministrazione dei linfociti CAR. Degli 88 pazienti, arruolati, è stato possibile effettuare il trattamento in 68 casi: in 16 casi, il trattamento non è stato possibile o per mancata riuscita della produzione delle CAR-T o per insorgenza di un evento avverso serio prima dell’infusione. Globalmente, 63/68 pazienti sono risultati valutabili per l’analisi ad interim. L’età mediana dei pazienti trattati era di 12 anni (range 3-23); 52/63 pazienti (83%) hanno ottenuto una CR o una CRi entro i 3 mesi dall’infusione ed è importante sottolineare che in tutti questi pazienti la malattia minima residua (MMR) è risultata negativa.

La probabilità di sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da ricaduta a 6 mesi è dell’ 89% (95% CI, 77%-94%) e del 75% (95% CI, 57%-87%), rispettivamente. In 7/52 pazienti è stato inoltre possibile eseguire un successivo trapianto allogenico di cellule staminali in fase di CR.

E’ doveroso sottolineare che nonostante l’efficacia dimostrata in questo subset di pazienti a prognosi estremamente sfavorevole, il trattamento non è scevro da complicanze. Le due principali tossicità associate alla terapia cellulare con CAR-T sono la sindrome da rilascio di citochine (cytokine release syndrome – CRS) e la neurotossicità. La CRS è una risposta infiammatoria sistemica che deriva dall’attivazione e dalla proliferazione delle cellule CAR-T. Tale quadro si caratterizza generalmente per la presenza di febbre alta, ipossiemia, ipotensione, disfunzione multi-organo e si verifica più frequentemente nelle prime due settimane dopo l’infusione delle cellule. Nello studio ELIANA, il 78% dei pazienti trattati è andato incontro a tale sindrome e nel 49% dei casi, per la gravità del quadro, è stato necessario l’impiego del tocilizumab, un anticorpo specifico anti-recettore dell’Interleukina 6, la cui somministrazione non sembra tuttavia inficiare la procedura.

La tossicità neurologica è un altro effetto collaterale comune associato a questa terapia cellulare. Il meccanismo patogenetico alla base non è attualmente noto. I sintomi neurologici possono essere estremamente variabili: da quadri di encefalopatia a emicrania e tremori. Nello studio, il 18% dei pazienti trattati ha manifestato sintomi neurologici di grado 3 o 4. In nessun caso è stato riscontrato edema cerebrale fatale, come riportato in altri trial (Garde D et al, 2016).

Nello studio, 2 pazienti sono deceduti nel primo mese, di cui 1 per progressione di malattia; altri 9 pazienti sono deceduti nei mesi successivi, di cui 6 per progressione di malattia.

In conclusione, le CAR-T rappresentano sicuramente una nuova efficace arma per i pazienti con LAL-B recidivata o refrattaria. Attualmente, si sta cercando di ottimizzare la tecnologia per la produzione delle cellule CAR-T, al fine di migliorarne l’efficacia. Si sta inoltre cercando di migliorare la terapia di supporto, per modulare la tossicità del trattamento.

 

BIBLIOGRAFIA

  • Buechner J, Grupp SA et al. Global Registration Trial of Efficacy and Safety of CTL019 in Pediatric and Young Adult Patients with Relapsed/ Refractory (R/R) Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL): Update to the Interim Analysis [Abstract]. Clin Lymph Myel Leuk, 2017, S263 – S264. Abstract ALL-152.
  • FDA Approval. https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-car-t-cell-therapy-ctl019-unanimously-10-0-recommended-approval-fda
  • Garde D and Keshavan M. Juno halts its immunotherapy trial for cancer after three patient deaths. July 7, 2016. STAT News: www.statnews.com/2016/07/07/juno-cancer-immunotherapy-deaths/.
  • Luskin MR and De Angelo DJ. Chimeric Antigen Receptor Therapy in Acute Lymphoblastic Leukemia Clinical Practice. Curr Hematol Malig Rep. 2017 Jun 27 [Epub ahead of print].

 

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