Approfondimento su Fostamatinib, un inibitore della Syk (Spleen Tyrosine Kinase): meccanismo d’azione e ruolo nel trattamento dell’ITP

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Vedi anche il capitolo principale “La piastrinopenia Immune” e il relativo approfondimento su “ITP primaria – Approfondimento e novità nell’uso degli agonisti del recettore della trombopoietina (TPO-ra)

 

Meccanismo d’azione

 

Come ampiamente noto, nell’ITP le piastrine vengono opsonizzate da autoanticorpi IgG diretti verso alcune glicoproteine di membrana, prevalentemente GpIb e GpIIbIIIa. Le piastrine opsonizzate vengono rapidamente distrutte per fagocitosi da parte del sistema monocitico/macrofagico.

Le fasi molecolari coinvolte in questo processo sono note con sufficiente dettaglio. In primo luogo le piastrine rivestite di IgG si legano al dominio extracellulare dei vari recettori per la regione del frammento cristallizzabile γ (FcγR) presenti sulla membrana dei macrofagi residenti (fegato, milza, midollo osseo) o non residenti (in circolo). I FcγR sono presenti anche su altre cellule leucocitarie e sono specifici per gli autoanticorpi IgG1 o IgG3. Le principali famiglie di FcγR comprendono recettori attivanti con alta o bassa affinità per Fc. FcγRI (CD64) ha l’affinità più elevata per Fc, mentre FcγRIIA/C (CD32) e FcγRIIIA o B (CD16) hanno un’affinità inferiore. A differenza degli altri recettori Fc, FcγRIIB (CD32) agisce come inibitore della fagocitosi. Si noti che, sebbene FcγRIIA/C e FcγRIIB siano entrambi denominati CD32, si tratta di proteine diverse, con funzioni distinte (Abbas & Lichtman). Questi diversi FcγR sono espressi in modo variabile nei macrofagi residenti e in quelli derivati dai monociti (Bruggeman CW et al, 2019). Una volta che i FcγR I, IIA e IIIA sono legati alle piastrine opsonizzate, i motivi ITAM (Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif) situati sulla loro coda citoplasmatica si attivano e i loro residui di tirosina vengono fosforilati dalle chinasi della famiglia Src.

Una volta fosforilati, gli ITAM fungono da siti di ancoraggio per altre proteine contenenti i cosiddetti domini SH2, due domini solitamente presenti in tandem, lunghi ciascuno circa 100 amminoacidi. In questa via di segnalazione intracellulare, le chinasi della famiglia Syk (Spleen Tyrosine Kinase) sono le principali proteine che si legano agli ITAM fosforilati, inducendo l’attivazione di vari geni e determinando un riarrangiamento del citoscheletro che media la fagocitosi da parte dei macrofagi in circolo o residenti prevalentemente nella milza, nel fegato o nel midollo osseo (Mócsai A et al, 2010; Manne BK et al, 2015). In questo modo si ottiene il blocco della segnalazione FcγR mediante l’inibizione di Syk con conseguente riduzione della distruzione piastrinica nei pazienti con ITP. Tuttavia, le chinasi Syk hanno effetti pleiotropici che vanno oltre questo semplice meccanismo, essendo coinvolti anche nelle fasi iniziali di attivazione di altre cellule del sistema immunitario, come le cellule dendritiche plasmacitoidi (attraverso la fosforilazione degli ITAM sui FcγR) o i linfociti B (attraverso il recettore delle cellule B, B Cell Receptor – BCR), entrambe aventi un ruolo cruciale nella segnalazione dei recettori dell’immunità adattativa. Inoltre, è stato dimostrato che Syk risulta essere attiva a valle dei recettori GPVI e CLEC-2 durante il processo di attivazione piastrinica, per cui l’inibizione di Syk potrebbe ridurre anche questo processo. Anche ibrutinib, un inibitore della tirosin-chinasi di Bruton, sopprime completamente l’aggregazione mediata da CLEC-2 e concorre ad inibire la fosforilazione di Syk nelle piastrine umane e murine (Mócsai A et al, 2010; Manne BK et al, 2015). Sono necessari ulteriori studi per chiarire se l’inibizione di questi processi sia rilevante nell’ITP e possa avere un ruolo nell’alterare l’equilibrio emostatico.

Fostamatinib R788 (R935788) è un profarmaco di basso peso molecolare, che viene metabolizzato dalla fosfatasi alcalina nell’intestino nel suo principale metabolita attivo R406, un inibitore potente e relativamente selettivo di Syk, disponibile per via orale. Questo lo rende un candidato per ridurre la distruzione delle piastrine opsonizzate da parte dei macrofagi nell’ITP, oltre che per inibire la trasduzione del segnale dei BCR (Figura I).

 

Figura I: Meccanismo d’azione di fostamatinib nell’ITP. Fostamatinib è un inibitore di Syk, una tirosin-chinasi coinvolta nella via di segnalazione FcγR nei linfociti B e nei macrofagi. Con riferimento all‘ITP, il legame delle piastrine opsonizzate attraverso il frammento Fc al recettore FcγR dei macrofagi provoca la fosforilazione degli ITAM da parte delle tirosin-chinasi della famiglia Src (o dalla chinasi Syk stessa). Una volta fosforilati, gli ITAM fungono da siti di ancoraggio per Syk attraverso i suoi 2 domini SH2 presenti in tandem. Syk induce l’attivazione di vari geni, determinando diversi effetti a valle a seconda del tipo cellulare coinvolto, fra cui nel caso dell’ITP un riarrangiamento del citoscheletro richiesto per la fagocitosi da parte dei macrofagi in circolo o residenti prevalentemente nella milza, nel fegato o nel midollo osseo. L’inibizione di Syk da parte di fostamatinib indurrebbe quindi il blocco della segnalazione FcγR con conseguente riduzione della distruzione piastrinica, mediata dalla fagocitosi Syk-dipendente delle piastrine opsonizzate dagli autoanticorpi.  ITAM: Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif. Syk: Spleen Tyrosine Kinase.

 

Il suo potenziale terapeutico è stato esplorato per la prima volta in una indagine nella quale fostamatinib si è dimostrato sicuro e protettivo contro lo sviluppo di trombocitopenia in un modello murino di ITP indotta dall’esposizione ad anticorpi contro l’integrina αIIb (Podolanczuk A et al, 2009). Lo stesso studio riportava anche i risultati di uno studio pilota di coorte in aperto, a braccio singolo, di dose-escalation in pazienti con ITP. La dose iniziale di 75 mg poteva essere aumentata fino a un massimo di 175 mg due volte al giorno fino a quando non si fosse osservata una risposta persistente, una tossicità, oppure si raggiungeva la dose massima giornaliera. Otto pazienti su 16 ottenevano risposte persistenti con conte piastriniche superiori a 50 × 109/L in 2/3 delle visite di studio, mentre altri quattro ottenevano risposte non persistenti. Si osservava una tossicità principalmente gastrointestinale, con diarrea e vomito.

 

Efficacia e sicurezza negli studi registrativi

 

L’efficacia e la sicurezza di fostamatinib sono state successivamente valutate in due studi registrativi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, denominati FIT-1 (NCT02076399) e FIT-2 (NCT02076412), e in uno studio in aperto di estensione (open-label extension, OLE), denominato FIT-3 (NCT02077192), nei quali FIT sta per “Fostamatinib in Immune Thrombocytopenia”. Sulla base dei risultati di questi studi, fostamatinib (R788) (Tavlesse in Europa, Tavalisse negli Stati Uniti) è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense nell’aprile 2018 (FDA – Tavalisse https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/209299lbl.pdf – ultimo accesso Dicembre 2023) e dall’Agenzia Europea per i Medicinali (European Medicine Agency, EMA) nel gennaio 2020 (EMA – Tavlesse: EPAR – Product Information. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/tavlesse-epar-product-information_en.pdf – ultimo accesso Dicembre 2023), per il trattamento di pazienti adulti affetti da ITP cronica con risposta insufficiente ai trattamenti precedenti. Fostamatinib è attualmente disponibile in altri Paesi, tra cui Canada e Corea del Sud. Nel Regno Unito, l’approvazione è stata concessa nell’ottobre 2022 per i pazienti non responsivi ai TPO-RA (NICE –  https://www.nice.org.uk/guidance/ta835/documents/html-content – ultimo accesso Dicembre 2023). Recentemente, una richiesta di approvazione per la produzione e commercializzazione di fostamatinib è stata presentata in Giappone.

Per la valutazione dell’efficacia, FDA ed EMA hanno limitato le loro analisi agli outcome degli end-point primari degli studi FIT-1 e FIT-2, due studi identici condotti in diversi paesi su pazienti con ITP persistente (7%) o cronica (93%) con un tempo mediano dalla diagnosi di 8,45 anni. Un totale di 150 pazienti (76 in FIT-1 e 74 in FIT-2, età mediana di 54 anni, 61% di sesso femminile) sono stati randomizzati 2:1 a fostamatinib (n = 101) o placebo (n = 49) per 24 settimane. I pazienti erano refrattari alla prima linea di trattamento e a uno o più trattamenti di seconda linea, tra cui TPO-RA e splenectomia. Inoltre, erano consentite eventuali terapie concomitanti stabili, come corticosteroidi, azatioprina o danazolo, o terapie di salvataggio. La randomizzazione è stata stratificata in base alla precedente splenectomia e alla gravità della trombocitopenia. La dose iniziale di 100 mg di fostamatinib due volte al giorno per 24 settimane (o placebo) poteva essere aumentata nei pazienti non responsivi fino a 150 mg due volte al giorno dopo 4 settimane. Complessivamente, sulla base della conta piastrinica e della tollerabilità, la dose di fostamatinib (o placebo) è stata aumentata a 150 mg due volte al giorno nell’88% dei pazienti alla quarta settimana o successivamente. Come mostrato nella Tabella I, fostamatinib è risultato significativamente migliore del placebo (P = 0,03, 18% vs. 0%) per l’outcome primario in FIT-1, mentre in FIT-2 il trend positivo a favore di fostamatinib non è stato di entità sufficiente a raggiungere la significatività statistica. Unendo i dati di FIT-1 e FIT-2 in un’analisi post hoc, la significatività statistica è aumentata a P < 0,007, come calcolato dall’EMA (Bussel J et al, 2018). FDA invece, in linea con la sua politica, non ha ritenuto appropriato raggruppare i dati. In FIT-1 e FIT-2, trattamenti di salvataggio sono stati richiesti dal 30% e dal 45% dei pazienti che hanno ricevuto fostamatinib o placebo, rispettivamente.

 

Tabella I: Outcome principali degli studi FIT-1 e FIT-2 (Bussel J et al, 2019).

 

L’incidenza di eventi emorragici è stata inferiore per fostamatinib rispetto al placebo. Emorragie moderate si sono verificate nel 29% dei pazienti trattati con fostamatinib rispetto al 37% dei pazienti trattati con placebo, mentre eventi gravi e seri sono stati osservati rispettivamente nel 5% e nel 16% dei pazienti, senza però raggiungere la significatività statistica. Il tempo mediano per ottenere una conta piastrinica ≥ 50 × 109/L è stato di 15 giorni, ed è stato raggiunto nella maggior parte dei casi con la dose di 100 mg due volte al giorno. Nonostante ciò, l’88% dei pazienti ha aumentato la dose a 150 mg due volte al giorno alla quarta settimana o successivamente.

Il vantaggio nell’uso di fostamatinib è stato confermato anche limitando l’analisi ai pazienti refrattari a 3 o più linee di trattamento, tra cui i casi refrattari a TPO-RA. E’ interessante notare che, come riportato nei documenti dell’EMA, tra i 47 pazienti che hanno fallito un precedente trattamento con TPO-RA e che sono stati randomizzati a fostamatinib, 8 (17%) hanno ottenuto una risposta stabile. In questa analisi di sottogruppo, 10/72 (14%) pazienti nel braccio fostamatinib hanno raggiunto una risposta stabile rispetto ai 0/33 pazienti con placebo (P = 0,0287). Informazioni rilevanti sulla sicurezza sono riportate nella Tabella II. E’ interessante notare che FDA ha incluso ipertensione, epatotossicità, diarrea e neutropenia tra le reazioni avverse clinicamente importanti che possono manifestarsi in forma grave e richiedere quindi un aggiustamento della dose o la sospensione.

 

Tabella II: Reazioni avverse rilevanti comuni (≥ 5% dei casi) che si sono verificate ad un tasso più elevato o con una maggiore gravità rispetto al placebo in un’analisi pooled dei pazienti esposti negli studi FIT-1 e FIT-2.

 

La risposta stabile in FIT-3 è stata definita prospetticamente come almeno una conta piastrinica ≥ 50 × 109/L nei primi 3 mesi, seguita da conte piastriniche ≥ 50 × 109/L alle successive visite bimestrali o trimestrali, senza l’uso di trattamenti di salvataggio. Un totale di 123 pazienti che hanno partecipato a FIT-1 e FIT-2, 44 precedentemente randomizzati a placebo e 79 a fostamatinib, che avevano completato 24 settimane di trattamento o non avevano risposto dopo 12 settimane di trattamento, erano idonei all’arruolamento nello studio OLE. Un totale di 10 (23%) dei 44 pazienti che avevano ricevuto placebo negli studi randomizzati hanno ottenuto una risposta stabile a fostamatinib nello studio OLE.

Considerando i 17 pazienti che hanno raggiunto una risposta stabile negli studi randomizzati, sono stati 27 in totale (18%) quelli che hanno ottenuto una risposta stabile fra i 146 pazienti complessivamente esposti a fostamatinib negli studi FIT-1, FIT-2 e FIT-3. Tra questi 27 soggetti, 18 hanno mantenuto una conta piastrinica di almeno 50 × 109/L per 12 mesi o più. Sessantuno dei 123 soggetti (50%) partecipanti allo studio OLE hanno interrotto anticipatamente lo studio al momento della sottomissione alle agenzie regolatorie. Sono state pubblicate delle analisi complessive di FIT-1, FIT-2 e FIT-3 (data di cut-off: 14 aprile 2017) che descrivono gli esiti e la sicurezza nei 146 pazienti totali esposti a fostamatinib (quelli inizialmente randomizzati a fostamatinib (101) più quelli entrati nell’OLE dal braccio placebo (44)) (Bussel J et al, 2019; Boccia R et al, 2020), e che confermano il profilo di efficacia e sicurezza degli studi FIT-1 e FIT-2. In particolare, almeno una conta piastrinica ≥ 50 × 109/L è stata raggiunta da 79 (54%) dei 145 pazienti valutabili. Tuttavia, i pazienti hanno continuato a uscire dallo studio OLE principalmente a causa della mancata risposta o di eventi avversi, cosicché meno del 50% dei pazienti inizialmente esposti a fostamatinib era ancora in trattamento al momento delle pubblicazioni.

Eventi avversi severi si sono verificati in 45 (31%) pazienti, inclusi 4 eventi fatali (polmonite, sepsi, mieloma multiplo ed endocardite), nessuno dei quali è stato considerato dallo sperimentatore come correlato al trattamento (Cooper N et al, 2021). Alcuni articoli recenti sottolineano alcuni potenziali vantaggi di fostamatinib rispetto ad altri agenti attualmente utilizzati come trattamenti di seconda linea. Due casi con una lunga storia di ITP non responsivi a diverse linee di trattamento, tra cui TPO-RA, hanno ottenuto una risposta prolungata a fostamatinib in corso da diversi anni (Lee E et al, 2020). Questi pazienti erano compresi tra gli otto pazienti responsivi descritti nello studio pilota di fase 2 su fostamatinib condotto in un unico centro (Podolanczuk A et al, 2009). Finora non sono stati descritti dati sulla risposta prolungata senza trattamento. È stata pubblicata da Boccia et al. un’analisi post hoc degli studi FIT-1, FIT-2 e FIT-3, con data di cut-off dei dati a dicembre 2019, in cui i pazienti che avevano ricevuto fostamatinib come terapia di seconda linea (subito dopo gli steroidi) sono stati confrontati con i pazienti che avevano ricevuto fostamatinib come terapia di terza o successiva linea (Boccia R et al, 2020). Complessivamente, è stata osservata almeno una singola risposta piastrinica ≥ 50 × 109/L in 25/32 (78%) pazienti trattati in seconda linea e in 54/113 (48%) trattati in terza o successiva linea. Le linee precedenti includevano TPO-RA (60%), rituximab (42%) e splenectomia (45%). La risposta a fostamatinib è diminuita con ogni ulteriore linea precedente di terapia.

Cominciano ad essere disponibili alcuni studi di real life. Ad esempio uno studio giapponese su 33 pazienti, dei quali 22 trattati per 24 settimane in doppio cieco e successivamente trattati in aperto per 28 settimane, mostra una risposta del 36% (8/22) nel gruppo fostamatinib-fostamatinib e del 27% (3/11) nel gruppo placebo-fostamatinib. Non sono riportati nuovi eventi avversi e nessun caso di trombosi (Kuwana M et al, 2023). Nel Registro Francese, annesso al registro CARMEN-France, sono stati analizzati 61 pazienti trattati con fostamatinib nel periodo ottobre 2021-ottobre 2022, tutti con lunga storia di ITP e una mediana di 5 precedenti linee di trattamento. Il 62% aveva una seconda terapia concomitante all’inizio della terapia con fostamatinib, il 30% otteneva una risposta senza terapia concomitante, il 50% dei pazienti continuava la terapia con fostamatinib al momento della chiusura dell’analisi (Moulis G et al, 2023). In uno studio spagnolo sono stati analizzati la possibilità della sospensione (tapering) di fostamatinib ed il tasso di risposta perdurante off treatment. Si osservava una risposta pari all’11% a 3 mesi dalla sospensione (Mingot-Castellano ME et al, 2023). In questi studi e nel recente aggiornamento delle linee guida sull’ITP della German Society for Hemathology and Medical Oncology, fostamatinib viene indicato fra le terapie da considerare come seconda linea (Matzdorff A et al, 2023). Con maggior prudenza alcuni esperti italiani considerano il farmaco nei pazienti che abbiano fallito il trattamento con TPO-RA oppure se sono presenti fattori di rischio per la trombosi (Lucchesi A et al, 2023).

 

Fostamatinib riduce il potenziale rischio trombotico nell’ITP?

 

In un recente studio, Cooper et al. hanno evidenziato una riduzione del rischio trombotico nei pazienti trattati con fostamatinib rispetto a quelli esposti ai TPO-RA (Cooper N et al, 2021). La rilevanza di questo studio può essere meglio compresa mettendolo in prospettiva, dal momento che il rischio effettivo di trombosi nell’ITP è ancora dibattuto e piuttosto controverso. Estesi studi epidemiologici di popolazione hanno suggerito un aumento significativo del rischio di trombosi venosa e arteriosa anche nella popolazione con ITP non esposta a TPO-RA, come riportato da Rodeghiero (Rodeghiero F, 2016). Tuttavia, in un ampio studio multicentrico condotto su 986 pazienti con ITP di nuova diagnosi non esposti a TPO-RA, dopo un follow-up mediano di 38,2 mesi, è stato rilevato un aumento soltanto marginale del rischio trombotico. L’incidenza cumulativa osservata di eventi venosi e arteriosi a 5 anni era paragonabile a quella della popolazione normale e gli eventi si verificavano in presenza di fattori di rischio individuali (Ruggeri M et al, 2014). In contrasto con questi dati rassicuranti, dall’analisi degli studi registrativi e di estensione su romiplostim ed eltrombopag è emerso un aumento del rischio di trombosi arteriosa o venosa in associazione all’uso di TPO-RA, in particolare nei primi 1-2 anni di trattamento, con un tasso di incidenza annuo più che raddoppiato rispetto a quello registrato nell’ITP trattata nell’era pre-TPO-RA (Rodeghiero F, 2016). Un aumentato rischio trombotico sembra associato anche al trattamento con avatrombopag . In questo contesto, è favorevolmente sorprendente che tra i 146 pazienti esposti a fostamatinib con un trattamento fino a 5 anni, per un totale di 229 anni-paziente, sia stato riportato un solo episodio trombotico transitorio (0,7%, o 0,44/100 anni-paziente), ovvero un lieve attacco ischemico transitorio, nonostante fattori di rischio generici per eventi tromboembolici fossero presenti in molti dei 146 pazienti. Inoltre, poiché la maggior parte dei pazienti è stata trattata in seconda linea o in una linea più avanzata ed aveva un’età simile a quella dei pazienti arruolati negli studi con TPO-RA, la differenza nel tasso trombotico tra TPO-RA e fostamatinib non può essere facilmente attribuita ai diversi criteri di selezione. In ogni caso, va notato che in assenza di studi che confrontino pazienti con ITP trattati con TPO-RA e pazienti con ITP di controllo, con una potenza sufficiente da poter rilevare differenze clinicamente rilevanti nei tassi di trombosi, l’aumento del tasso di complicanze trombotiche con TPO-RA rimane ancora un’area di dibattito attivo (Swan D et al, 2021). Nonostante le limitazioni di cui risentono i dati finora disponibili, almeno nei pazienti con una storia di trombosi o con fattori di rischio specifici sembra essere una buona pratica clinica evitare i TPO-RA e fostamatinib potrebbe rappresentare una scelta preferenziale per questi pazienti.

Prospettive future

 

Attualmente fostamatinib è indicato soltanto negli adulti con ITP cronica. Sicuramente, al fine di cogliere tutti i benefici e i limiti di fostamatinib, saranno necessari nei prossimi anni ulteriori dati di real world evidence su pazienti trattati per periodi più lunghi e in molteplici e diversi contesti clinici. I risultati disponibili sono comunque incoraggianti e si può prevedere fin d’ora un’ulteriore estensione nell’uso di questo farmaco nei pazienti con ITP di difficile trattamento.

 

Bibliografia

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A cura di:

Fondazione Progetto Ematologia, affiliata alla Divisione di Ematologia, Ospedale San Bortolo, Vicenza

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