Anti-CD22 CAR-T cells. Nuovi target per la terapia cellulare

Negli ultimi anni sono stati registrati importanti miglioramenti nella sopravvivenza a lungo termine dei pazienti affetti da leucemia acuta linfoblastica (LAL), resi possibili anche grazie allo sviluppo e all’introduzione nella pratica clinica di farmaci selettivi per specifici target molecolari. L’esempio più importante è rappresentato dall’introduzione degli inibitori delle tirosin-chinasi nel trattamento delle LAL Ph+, che hanno sostanzialmente modificato la prognosi del sottogruppo di LAL a prognosi più sfavorevole. Più recentemente, sono stati utilizzati anticorpi monoclonali per il trattamento di pazienti con LAL recidivata/refrattaria (R/R) o con persistenza di malattia minima residua (MMR).

Nuove strategie terapeutiche contemplano l’impiego della terapia cellulare adottiva, rappresentata in particolare dalle CAR-T, linfociti T di provenienza autologa o allogenica ingegnerizzati con recettori chimerici (CAR) diretti contro specifici antigeni tumorali, sfruttando la capacità dei linfociti T di determinare un’azione citotossica nei confronti di cellule tumorali previo riconoscimento di specifici antigeni.

Le CAR-T anti-CD19 si sono dimostrate molto attive in diversi studi di fase I/II, con tassi di remissioni complete variabili dal 70% al 90% a seconda degli studi, in pazienti pediatrici e giovani adulti affetti da LAL R/R (Davila ML et al, 2014; Maude SL et al, 2014; Buechner J, Grupp SA et al, 2017). Tuttavia sono descritti sempre più casi di recidive con riduzione o perdita di espressione della molecola CD19 sulla superficie della cellula leucemica (Grupp SA et al, 2015; Gardner R et al, 2016). Si è quindi pensato di sviluppare delle CAR-T con specificità antigenica diversa dal CD19. La proteina eterodimerica CD22 è una molecola di superficie espressa esclusivamente nella linea linfoide B e nella maggior parte delle patologie linfoproliferative B acute e croniche (Raponi S et al, 2011).

E’ stato recentemente pubblicato su Nature Medicine (Fry TJ et al, 2018) uno studio di fase I del NCI (National Cancer Institute) volto a valutare la sicurezza, fattibilità ed efficacia delle CAR-T anti-CD22 nei pazienti con LAL R/R, in cui sono stati inclusi anche pazienti in recidiva di malattia che avevano già ricevuto un trattamento con CAR-T anti-CD19. In questo studio sono stati arruolati 21 pazienti con LAL in recidiva ematologica con un’età mediana di 19 anni (range 7-30). Tutti i pazienti avevano già eseguito un trapianto allogenico di cellule staminali. Quindici pazienti su 21 erano già stati trattati con CAR-T anti-CD19. Globalmente, 12/21 (57%) pazienti hanno ottenuto una remissione completa ematologica e in 9 pazienti lo studio della MMR è risultato negativo.

La quantità di cellule infuse per Kg di peso corporeo ha influenzato la risposta. Infatti, nella coorte di pazienti che ha ricevuto 3 × 10⁵ CAR-T/Kg solo 1 paziente su 6 ha raggiunto la RC, mentre nella coorte di pazienti in cui sono state infuse 1 × 10⁶ CAR-T/Kg 11/15 pazienti (73%) hanno ottenuto una RC. In quest’ultima coorte, tra i pazienti in remissione erano inclusi pazienti che avevano eseguito in precedenza terapie target anti-CD19 (blinatumomab e/o CAR-T anti-CD19) e pazienti che presentavano recidive CD19-negative o con espressione ridotta del CD19.

Dei 12 pazienti che hanno ottenuto una risposta completa, 8/12 sono andati incontro ad una recidiva di malattia ad un tempo mediano di 6 mesi dall’infusione. Nella quasi totalità dei casi, alla recidiva l’espressione del CD22 risultava assente o fortemente ridotta.

Per quanto riguarda la tossicità, gli eventi avversi più comuni riscontrati sono stati la sindrome da rilascio di citochine, documentata in 16/21 pazienti, e la neurotossicità; entrambe di grado 1-2 nella maggior parte dei casi.

In conclusione, le CAR-T anti-CD22 sembrano essere efficaci nel determinare risposte ematologiche complete anche in pazienti che hanno già eseguito un precedente trattamento con CAR-T anti-CD19 e in pazienti che presentano recidive CD19-negative o con ridotta espressione del CD19. Nonostante le risposte, numerose sono state però le recidive di malattia per perdita di espressione dell’antigene CD22. Nel tentativo di ridurre il tasso di recidive dovuto alla perdita di espressione antigenica sulla cellula leucemica si sta tentando un approccio simultaneo multi-target con CAR-T a specificità doppia anti-CD19/anti-CD22. Studi clinici intesi a verificare tale possibilità sono in corso.

Fonte:

Fry TJ, Shah NN, Orentas RJ, Stetler-Stevenson M, Yuan CM, Ramakrishna S, Wolters P, Martin S, Delbrook S, Yates B, Shalabi H, Fountaine TJ, Shern JF, Majzner RG, Stroncek DF, Sabatino M, Feng Y, Dimitrov DS, Zhang L, Nguyen S, Qin H, Dropulic B, Lee DW, Mackall CL. CD22-targeted CAR T cells induce remission in B-ALL that is naive or resistant to CD19-targeted CAR immunotherapy. Nature Med. 2018; 24:20-28.

BIBLIOGRAFIA

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• Davila ML, Riviere I, Wang X, Bartido S, Park J, Curran K, Chung SS, Stefansky J, Borquez-Ojeda O, Olszwska M, Qu J, Wasielewska T, He Q, Fink M, Shinglot H, Youssif M, Satter M, Wang Y, Hosey J, Quintanilla H, Halton E, Bernal Y, Bouhassira DCG, Arcila ME, Gonen M, Roboz GJ, Maslak P, Douer D, Frattini MG, Giralt S, Sadelain M, Brentjens R. Efficacy and toxicity management of 19-28z CAR T cell therapy in B cell acute lymphoblastic leukemia. Sci Transl Med 2014;6:224ra25.
• Gardner R, Wu D, Cherian S, Fang M, Hanafi L, Finney O, Smithers H, Jensen MC, Riddell SR, Maloney DG, Turtle CJ. Acquisition of a CD19-negative myeloid phenotype allows immune escape of MLL-rearranged B-ALL from CD19 CAR-T-cell therapy. Blood 2016:127:2406-2410.
• Grupp SA, Maude SL, Shaw PA, Aplenc R, Barrett DM, Callahan C, Lacey SF, Levine BL, Melenhorst JJ, Motley L, Rheingold SR, Teachey DT, Wood PA, Porter D, June CH. Durable remissions in children with relapsed/refractory ALL treated with T cells engineered with a CD19-targeted chimeric antigen receptor (CTL019). American Society of Hematology Annual Congress 2015;126:681.
• Maude SL, Frey N, Shaw PA, Aplenc R, Barrett DM, Bunin NJ, Chew A, Gonzalez VE, Zheng Z, Lacey SF, Mahnke YD, Melenhorst JJ, Rheingold SR, Shen A, Teachey DT, Levine BL, June CH, Porter DL, Grupp SA. Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia. N Engl J Med 2014;371:1507-1517.
• Raponi S, De Propris MS, Intoppa S, Milani ML, Vitale A, Elia L, Perbellini O, Pizzolo G, Foà R, Guarini A. Flow cytometric study of potential target antigens (CD19, CD20, CD22, CD33) for antibody-based immunotherapy in acute lymphoblastic leukemia: analysis of 552 cases. Leuk Lymphoma 2011;52:1098-1107.