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Anti-CD19 CAR-T cells nella leucemia acuta linfoblastica: primo follow-up a lungo termine

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Negli ultimi mesi sono stati pubblicati i risultati di numerosi trial clinici volti a valutare l’efficacia e la sicurezza delle CAR-T – linfociti T di provenienza autologa o allogenica ingegnerizzati con recettori chimerici (CAR) diretti contro specifici antigeni tumorali – in bambini e giovani adulti affetti da leucemia acuta linfoblastica B recidivata o refrattaria (LAL-B R/R), con tassi di remissioni complete (RC) del 70-90% ma con follow-up molto brevi (Davila ML et al, 2014; Maude SL et al, 2014).

Sul New England Journal of Medicine sono stati recentemente pubblicati i risultati del follow-up a 29 mesi di uno studio di fase I del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) di New York per pazienti adulti con LAL-B R/R trattati con CAR-T autologhe di II generazione, denominate CAR-T 19-28z, il cui recettore dell’antigene chimerico è costituito dalla regione variabile a singola catena dell’immunoglobulina con specificità anti-CD19 fuso ad un dominio transmembrana costituito dal recettore costimolantorio CD28 della cellula T e ad un dominio di segnalazione intracellulare formato dalla catena zeta del CD3. L’obiettivo primario e secondario dello studio era di valutare la sicurezza e l’efficacia della terapia cellulare adottiva.

Nello studio sono stati arruolati 83 pazienti affetti da LAL-B R/R con età mediana di 44 anni (range 23-74). Di questi, 53 pazienti hanno ricevuto il trattamento previsto. In 16/53 casi (30%) si trattava di una LAL Ph+. La maggior parte dei pazienti (60%) presentava una recidiva ematologica o una recidiva extramidollare. La coorte di pazienti in esame era pesantemente pretrattata: nel 68% dei casi il trattamento con CAR-T rappresentava la terza o ulteriore linea di trattamento, il 36% dei pazienti era stato sottoposto a trapianto allogenico di midollo osseo ed il 25% era stato trattato con blinatumomab.

L’infusione di CAR-T è avvenuta dopo un trattamento chemioterapico di linfodeplezione con ciclofosfamide associata o meno alla fludarabina. La prima valutazione della risposta è stata eseguita 21 giorni dopo l’infusione: 44/53 pazienti (83%) mostravano una RC ematologica. La valutazione della malattia minima residua (MMR) con metodica citofluorimetrica è stata possibile in 48/53 pazienti: di questi, 32 presentavano una MMR negativa.

Gli eventi avversi più comunemente riscontrati sono stati la sindrome da rilascio di citochine (CRS) e la neurotossicità. La CRS, che si presenta normalmente con febbre, ipotensione, tachicardia e distress respiratorio, si è verificata in 45/53 pazienti (85%); in 14 casi, è stata di grado 3 o maggiore e in 1 caso ha portato al decesso del paziente. In 19 pazienti è stato necessario trattare la CRS con tocilizumab, anticorpo monoclonale diretto contro i recettori dell’IL6 sia solubili che di membrana, da solo o in associazione a glucocorticoidi. Eventi avversi neurologici sono stati registrati in 23/53 pazienti, la maggior parte di grado 3.

Ad un follow-up mediano di 29 mesi, la sopravvivenza libera da eventi (EFS) è stata di 6,1 mesi (95% IC: 5-11,5 mesi), mentre la sopravvivenza globale (OS) mediana è stata di 12,9 mesi (95% IC: 8,7-23,4 mesi). Dividendo i pazienti in base al tumor burden, quelli con un basso burden di malattia (blasti midollari <5%) hanno presentato una EFS e una OS significativamente migliori rispetto alla coorte con alto tumor burden (blasti midollari ≥5% o malattia extramidollare): rispettivamente, 10,6 mesi vs 5,3 mesi (p=0,01) e 20,1 mesi vs 12,4 mesi (p=0,02).

Nessuna differenza significativa in termini di sopravvivenza è stata trovata tra i pazienti che hanno eseguito un trapianto allogenico di midollo o meno dopo il trattamento con CAR-T.

Nonostante i risultati di precedenti studi (Maude SL et al, 2014; Turtle CJ et al, 2016) che riportavano una correlazione diretta tra la persistenza in circolo delle cellule CAR-T e la remissione di malattia, nel presente studio non è stata trovato una correlazione significativa tra sopravvivenza e persistenza delle CAR-T, che non sembra quindi essere un requisito fondamentale per l’ottenimento di remissioni durature. Tale osservazione confermerebbe i dati provenienti da studi pre-clinici che hanno dimostrato l’elevata funzione effettrice associata ad una espansione limitata delle CAR-T 19-28z (Zhao Z et al, 2015).

In conclusione, il trattamento con CAR-T 19-28z ha confermato una potente efficacia anti-tumorale in grado di indurre un’alta percentuale di RC con MMR negativa in pazienti con LAL-B R/R pesantemente pretrattati. Il follow-up a lungo termine ha messo in evidenza come i pazienti con un basso tumor burden sembrano avere una EFS ed una OS significativamente più lunghe, identificando in questo gruppo i pazienti che potrebbero avere un maggiore vantaggio terapeutico dal trattamento con CAR-T anti-CD19.

 

Fonte

Park JH, Riviere I, Gonen M, Wang X, Senechal B, Curran KJ, Sauter C, Wang Y, Santomasso B, Mead E, Roshal M, Maslak P, Davila M, Brentjens RJ, Sadelain M. Long-term follow-up of CD19 CAR therapy in acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2018;378:449-459.

 

BIBLIOGRAFIA

  • Davila ML, Riviere I, Wang X, Bartido S, Park J, Curran K, Chung SS, Stefansky J, Borquez-Ojeda O, Olszwska M, Qu J, Wasielewska T, He Q, Fink M, Shinglot H, Youssif M, Satter M, Wang Y, Hosey J, Quintanilla H, Halton E, Bernal Y, Bouhassira DCG, Arcila ME, Gonen M, Roboz GJ, Maslak P, Douer D, Frattini MG, Giralt S, Sadelain M, Brentjens R. Efficacy and toxicity management of 19-28z CAR T cell therapy in B cell acute lymphoblastic leukemia. Sci Transl Med 2014;6:224ra25.
  • Maude SL, Frey N, Shaw PA, Aplenc R, Barrett DM, Bunin NJ, Chew A, Gonzalez VE, Zheng Z, Lacey SF, Mahnke YD, Melenhorst JJ, Rheingold SR, Shen A, Teachey DT, Levine BL, June CH, Porter DL, Grupp SA. Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia. N Engl J Med 2014;371:1507-1517.
  • Turtle CJ, Hanafi LA, Berger C, Gooley TA, Cherian S, Hudecek M, Sommermeyer D, Melville K, Pender B, Budiarto TM, Robinson E, Chaney C, Steevens NN, Chaney C, Soma L, Chen X, Yeung C, Wood B, Li D, Cao J, Heimfeld S, Jensen MC, Riddel SL and Maloney DG. CD19 CAR-T cells of defined CD4+:CD8+ composition in adult B cell ALL patients. J Clin Invest 2016;126:2123-38.
  • Zhao Z, Condomines M, Van Der Stegen SJC, Perna F, Kloss CC, Gunset G, Plotkin J and Sadelain M. Structural design of engineered costimulation determines tumor rejection kinetics and persistence of CAR T cells. Cancer Cell, 2015;28:415-428.

 

 

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