Negli ultimi mesi sono stati pubblicati i risultati di numerosi trial clinici volti a valutare l’efficacia e la sicurezza delle CAR-T – linfociti T di provenienza autologa o allogenica ingegnerizzati con recettori chimerici (CAR) diretti contro specifici antigeni tumorali – in bambini e giovani adulti affetti da leucemia acuta linfoblastica B recidivata o refrattaria (LAL-B R/R), con tassi di remissioni complete (RC) del 70-90% ma con follow-up molto brevi (Davila ML et al, 2014; Maude SL et al, 2014).
Sul New England Journal of Medicine sono stati recentemente pubblicati i risultati del follow-up a 29 mesi di uno studio di fase I del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) di New York per pazienti adulti con LAL-B R/R trattati con CAR-T autologhe di II generazione, denominate CAR-T 19-28z, il cui recettore dell’antigene chimerico è costituito dalla regione variabile a singola catena dell’immunoglobulina con specificità anti-CD19 fuso ad un dominio transmembrana costituito dal recettore costimolantorio CD28 della cellula T e ad un dominio di segnalazione intracellulare formato dalla catena zeta del CD3. L’obiettivo primario e secondario dello studio era di valutare la sicurezza e l’efficacia della terapia cellulare adottiva.
Nello studio sono stati arruolati 83 pazienti affetti da LAL-B R/R con età mediana di 44 anni (range 23-74). Di questi, 53 pazienti hanno ricevuto il trattamento previsto. In 16/53 casi (30%) si trattava di una LAL Ph+. La maggior parte dei pazienti (60%) presentava una recidiva ematologica o una recidiva extramidollare. La coorte di pazienti in esame era pesantemente pretrattata: nel 68% dei casi il trattamento con CAR-T rappresentava la terza o ulteriore linea di trattamento, il 36% dei pazienti era stato sottoposto a trapianto allogenico di midollo osseo ed il 25% era stato trattato con blinatumomab.
L’infusione di CAR-T è avvenuta dopo un trattamento chemioterapico di linfodeplezione con ciclofosfamide associata o meno alla fludarabina. La prima valutazione della risposta è stata eseguita 21 giorni dopo l’infusione: 44/53 pazienti (83%) mostravano una RC ematologica. La valutazione della malattia minima residua (MMR) con metodica citofluorimetrica è stata possibile in 48/53 pazienti: di questi, 32 presentavano una MMR negativa.
Gli eventi avversi più comunemente riscontrati sono stati la sindrome da rilascio di citochine (CRS) e la neurotossicità. La CRS, che si presenta normalmente con febbre, ipotensione, tachicardia e distress respiratorio, si è verificata in 45/53 pazienti (85%); in 14 casi, è stata di grado 3 o maggiore e in 1 caso ha portato al decesso del paziente. In 19 pazienti è stato necessario trattare la CRS con tocilizumab, anticorpo monoclonale diretto contro i recettori dell’IL6 sia solubili che di membrana, da solo o in associazione a glucocorticoidi. Eventi avversi neurologici sono stati registrati in 23/53 pazienti, la maggior parte di grado 3.
Ad un follow-up mediano di 29 mesi, la sopravvivenza libera da eventi (EFS) è stata di 6,1 mesi (95% IC: 5-11,5 mesi), mentre la sopravvivenza globale (OS) mediana è stata di 12,9 mesi (95% IC: 8,7-23,4 mesi). Dividendo i pazienti in base al tumor burden, quelli con un basso burden di malattia (blasti midollari <5%) hanno presentato una EFS e una OS significativamente migliori rispetto alla coorte con alto tumor burden (blasti midollari ≥5% o malattia extramidollare): rispettivamente, 10,6 mesi vs 5,3 mesi (p=0,01) e 20,1 mesi vs 12,4 mesi (p=0,02).
Nessuna differenza significativa in termini di sopravvivenza è stata trovata tra i pazienti che hanno eseguito un trapianto allogenico di midollo o meno dopo il trattamento con CAR-T.
Nonostante i risultati di precedenti studi (Maude SL et al, 2014; Turtle CJ et al, 2016) che riportavano una correlazione diretta tra la persistenza in circolo delle cellule CAR-T e la remissione di malattia, nel presente studio non è stata trovato una correlazione significativa tra sopravvivenza e persistenza delle CAR-T, che non sembra quindi essere un requisito fondamentale per l’ottenimento di remissioni durature. Tale osservazione confermerebbe i dati provenienti da studi pre-clinici che hanno dimostrato l’elevata funzione effettrice associata ad una espansione limitata delle CAR-T 19-28z (Zhao Z et al, 2015).
In conclusione, il trattamento con CAR-T 19-28z ha confermato una potente efficacia anti-tumorale in grado di indurre un’alta percentuale di RC con MMR negativa in pazienti con LAL-B R/R pesantemente pretrattati. Il follow-up a lungo termine ha messo in evidenza come i pazienti con un basso tumor burden sembrano avere una EFS ed una OS significativamente più lunghe, identificando in questo gruppo i pazienti che potrebbero avere un maggiore vantaggio terapeutico dal trattamento con CAR-T anti-CD19.
Fonte
BIBLIOGRAFIA
Ematologia, Università Sapienza, Roma
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