Angiocrine Bmp2 signaling in murine liver controls normal iron homeostasis

Le “Bone Morphogenetic Proteins” (BMP) sono citochine che prendono il nome dalla dimostrazione del loro ruolo come fattori di crescita dell’osso e cartilagine. In realtà svolgono molteplici funzioni tra cui la regolazione dell’omeostasi sistemica del ferro volta ad evitare sia la carenza che l’eccesso.

Nel modello murino l’inattivazione della BMP numero 6 (Bmp6) comporta un sovraccarico di ferro grave, con accumulo nel fegato, cuore e pancreas in analogia a quanto succede nell’emocromatosi ereditaria grave, di tipo “giovanile” (Meynard D et al, 2009; Andriopoulos B Jr et al, 2009). Su questa base una serie di osservazioni sperimentali ha portato a delineare un modello in cui nell’epatocita BMP6 attiva la produzione di epcidina quando il ferro dell’organismo è elevato. Il segnale ha finalità omeostatiche poichè epcidina è un ormone inibitorio dell’assorbimento e rilascio del ferro al plasma. Dati successivi hanno dimostrato che non sono gli epatociti a produrre BMP6, ma le cellule endoteliali definite LSEC (liver sinusoidal endothelial cells) che interagiscono con i recettori BMP degli epatociti in trans (Enns et al, 2013; Rausa et al, 2015).

Le cellule endoteliali del microcircolo sono diverse ed eterogenee nei diversi organi; tutte rilasciano fattori “angiocrini” nel microambiente corrispondente, fattori che hanno un ruolo fisiologico nella formazione di vasi, ma possono acquisire ruoli diversi e anche dannosi in patologie differenti. Le cellule endoteliali dei sinusoidi epatici (LSEC) rivestono un ruolo importante nello sviluppo, rigenerazione epatica e anche in epatopatie. LSEC producono diversi fattori tra cui BMPs, non solo BMP6 ma anche la BMP numero 2 (BMP2). Nel lavoro citato, Kock e collaboratori dimostrano come la delezione condizionale di Bmp2 in queste cellule epatiche specializzate nella sua produzione (Bmp2^LSECKO) causi sovraccarico di ferro nel modello murino. Il sovraccarico è essenzialmente epatico, si accompagna ad aumento del ferro circolante e riproduce il quadro dell’emocromatosi ereditaria di tipo classico, caratterizzato da bassi livelli di epcidina.

E’ interessante notare che la BMP coinvolta nell’omoestasi sistemica del ferro, BMP6, non è in grado di supplire la mancanza di BMP2 in questo modello, il che definisce ruoli separati per le due BMP nell’attivazione di epcidina. Gli autori sottolineano che l’inattivazione di un segnale organo-specifico è essenziale anche per l’omeostasi dell’intero organismo, anche se questo fatto è in realtà secondario all’insufficiente produzione di epcidina, che non riesce a mantenere un livello di ferro circolante adeguato.

Da questi e altri dati della letteratura si profila sempre più chiaramente come l’attivazione di epcidina segua due vie (Latour et al, 2016): la prima, BMP2-dipendente, determinerebbe il livello di attivazione basale, la seconda, BMP6-dipendente, aumenterebbe la produzione quando aumenta il ferro corporeo. Le due vie rispondono a segnali diversi: comprendere meglio i meccanismi molecolari che sottendono alla loro funzione e le loro interconnessioni permetterà di interferire con maggior precisione nei processi di attivazione/inibizione farmacologica di epcidina a scopo terapeutico.

Fonte:

Koch PS, Olsavszky V, Ulbrich F, et al. Angiocrine Bmp2 signaling in murine liver controls normal iron homeostasis. Blood, 2017;129:415-419.

BIBLIOGRAFIA

• Andriopoulos B Jr, Corradini E, Xia Y, Faasse SA, Chen S, Grgurevic L, Knutson MD, Pietrangelo A, Vukicevic S, Lin HY, Babitt JL. BMP6 is a key endogenous regulator of hepcidin expression and iron metabolism. Nat Genet. 2009 Apr;41(4):482-7
• Enns CA, Ahmed R, Wang J, Ueno A, Worthen C, Tsukamoto H, Zhang AS. Increased iron loading induces Bmp6 expression in the non-parenchymal cells of the liver independent of the BMP-signaling pathway. PLoS One. 2013;8(4):e60534.
• Latour C, Besson-Fournier C, Meynard D, Silvestri L, Gourbeyre O, Aguilar-Martinez P, Schmidt PJ, Fleming MD, Roth MP, Coppin H. Differing impact of the deletion of hemochromatosis-associated molecules HFE and transferrin receptor-2 on the iron phenotype of mice lacking bone morphogenetic protein 6 or hemojuvelin. 2016 Jan;63(1):126-37
• Meynard D, Kautz L, Darnaud V, Canonne-Hergaux F, Coppin H, Roth MP.Lack of the bone morphogenetic protein BMP6 induces massive iron overload. Nat Genet. 2009 Apr;41(4):478-81.
• Rausa M, Pagani A, Nai A, Campanella A, Gilberti ME, Apostoli P, Camaschella C, Silvestri L. Bmp6 expression in murine liver non parenchymal cells: a mechanism to control their high iron exporter activity and protect hepatocytes from iron overload? PLoS One. 2015 Apr 10;10(4):e0122696.