Alterazioni di BIRC3 e chemioresistenza alla fludarabina nella LLC

Le lesioni genetiche inattivanti del gene BIRC3 rappresentano una alterazione genica frequente (24% dei casi) nei pazienti con leucemia linfatica cronica (LLC) ad alto rischio e rappresentano un nuovo marcatore prognostico di chemioresistenza, secondo quanto riportato in uno studio pubblicato su Blood (Rossi D. et al. Blood, 2012, 119, 2854-62). Le alterazioni genetiche identificate fino ad oggi non coprono l’intera patogenesi molecolare della LLC e l’identificazione di nuovi meccanismi molecolari alla base di complicazioni importanti come la chemiorefrattarietà è un obiettivo prioritario in questa patologia.

Le lesioni di BIRC3 (sotto forma di mutazioni inattivanti o delezioni geniche) sono state identificate in una piccola precentuale di casi di LLC alla diagnosi (13 su 306, 4%), ma erano frequenti nei pazienti con LLC refrattari alla fludarabina senza anomalie di TP53 (12 su 49, 24%). Inoltre, i pazienti con LLC progressiva, ma non resistenti alla fludarabina, non presentavano alterazioni di BIRC3, suggerendo la loro associazione specifica con la chemioresistenza a questo farmaco. L’analisi di 306 casi di LLC di nuova diagnosi ha mostrato come le lesioni di BIRC3 fossero in grado di identificare una sottopopolazione di pazienti a cattiva prognosi, simile a quella associata alle anomalie di TP53, rappresentando un marcatore prognostico indipendente dai fattori di rischio clinici e genetici conosciuti.

BIRC3 è un regolatore negativo di NF-κB, e gli studi biochimici condotti dagli autori della ricerca hanno rivelato la presenza di una attivazione costitutiva di NF-κB nei pazienti con LLC fludarabina-resistenti con alterazioni del gene BIRC3.

La scoperta del ruolo delle mutazioni di BIRC3 nelle forme chemiorefrattarie di LLC non fornisce solo nuove indicazioni sulla biologia della malattia, ma permette anche di identificare un marcatore molecolare potenzialmente utile per la identificazione precoce dei casi di LLC ad alto rischio e un possibile bersaglio terapeutico per una popolazione di pazienti a prognosi ad oggi estremamente sfavorevole.

Fonte: Blood 

Pubmed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22308293