Aggiornamento dall’ASH: Ulteriori importanti progressi nella terapia della LLC

A cura di:

Antonio Cuneo

Professore Ordinario di Ematologia, Università degli Studi di Ferrara

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E’ un momento ricchissimo di nuovi e importanti risultati terapeutici: è questa la sintesi di quello che è emerso all’ASH (American Society of Hematology) meeting 2015 di Orlando in tema di terapia della leucemia linfatica cronica (LLC).

Relativamente alla terapia di prima linea la comunità scientifica può considerare con estremo interesse i seguenti dati:

1)     La combinazione di bendamustina e obinutuzumab è stata studiata nello studio GREEN in 158 pazienti, di età mediana di 67,6 anni, con CIRS score >6 nel 15,8% dei casi e CrCl <70 mL/min nel 44.9% dei casi. In questo studio si sono registrate risposte complete nel 32,3% dei casi con MRD negativa (in citofluorimetria) in 93/158 pazienti (58.9%) nel sangue periferico e in 44/158 pazienti (27.8%) su sangue midollare. Il profilo di tossicità in questa popolazione che includeva pazienti con comorbidità è nel complesso in linea con l’atteso, ma non pare trascurabile per la presenza di 8 decessi per tossicità.

2)     ll possibile ruolo di ibrutinib in monoterapia che, al pari della combinazione clorambucile e obinutuzumab, si è dimostrato superiore al clorambucile in termini di sopravvivenza in una popolazione anziana con età mediana di 73 anni, nonostante fosse previsto il cross-over nei pazienti in progressione sotto clorambucile (Tedeschi A et al. Results from the International, Randomized Phase 3 Study of Ibrutinib Versus Chlorambucil in Patients 65 Years and Older with Treatment-Naïve CLL/SLL (RESONATE-2TM). ASH 2015; Abs #495). La PFS nel braccio ibrutinib era pari al 93.9% a 18 mesi.

3)     I dati di notevole efficacia di idelalisib associato a rituximab nell’anziano, con un 97% di risposte (19% complete) ed una PFS pari all’83% a 36 mesi (O’Brien SM et al. A phase 2 study of idelalisib plus rituximab in treatment-naïve older patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2015; 126:2686-94). Il farmaco, in combinazione con rituximab negli anziani nel succitato studio, o con ofatumumab in prima linea in uno studio indipendente (Lampson B, ET AL. Idelalisib Given Front-Line for the Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia Results in Frequent and Severe Immune-Mediated Toxicities. ASH 2015; Abs #497) ha prodotto, tuttavia, eventi avversi severi a genesi immuno-mediata con una frequenza maggiore rispetto a quanto osservato nei pazienti con LLC recidivata/refrattaria.

Relativamente alla terapia della LLC recidivata o refrattaria le principali novità sono rappresentate da:

1)     L’efficacia dell’inibitore di BCL2 venetoclax (ABT-199) che, studiato in varie combinazioni (con rituximab, con obinutuzumab, con bendamustina e rituximab), ha prodotto risposte complete e durevoli, talora con negativizzazione della MRD nelle seguenti popolazioni

• nella LLC recidivata e refrattaria, inclusa la popolazione con 17p-;
• nella LLC in progressione dopo ibrutinib e idelalisib.

In 107 pazienti con 17p-, di età mediana pari a 67 anni, si sono registrate risposte al trattamento nel 79,4% dei casi, con il 7,5% di risposte complete e 18 pazienti (17%) che mostravano negatività della MRD nel sangue periferico. La PFS era del 72% a 12 mesi (Stilgenbauer S, et al. Venetoclax (ABT-199/GDC-0199) Monotherapy Induces Deep Remissions, Including Complete Remission and Undetectable MRD, in Ultra-High Risk Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia with 17p Deletion: Results of the Pivotal International Phase 2 Study. ASH 2015; LBA-6).  Inoltre, è importante notare come il venetoclax abbia prodotto una risposta parziale in 10/28 pazienti in progressione dopo molteplici linee di terapia, incluso ibrutinib (22 casi) e/o idelalisib (6 casi) (Jones J, et al. Preliminary Results of a Phase 2, Open-Label Study of Venetoclax (ABT-199 / GDC-0199) Monotherapy in Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia Relapsed after or Refractory to Ibrutinib or Idelalisib Therapy. ASH 2015; Abs #715).

2)     La conferma dell’efficacia di idelalisib che, associato a bendamustina e rituximab, ha aumentato la PFS rispetto alla sola bendamustina e rituximab, con una mediana di 23 mesi vs 11 mesi. I pazienti in studio erano frequentemente ad alto rischio, con una mediana di 2 precedenti linee di trattamento (Zelenetz A et al. Idelalisib Plus Bendamustine and Rituximab (BR) Is Superior to BR Alone in Patients with Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia: Results of a Phase 3 Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Study. ASH 2015; LBA-5).  Il dato di maggiore efficacia  rispetto al trattamento chemioimmunoterapico di più largo utilizzo (bendamustina e rituximab) appare interessante alla luce  del fatto che il braccio di controllo dello studio registrativo era il solo rituximab, molto utilizzato negli USA e assai poco diffuso come monoterapia in Europa. E’ inoltre da notare come l’insorgenza di complicanze a genesi infiammatorio/disimmune di grado severo era contenuta in questo studio (diarrea: 7,2%; polmonite infiammatoria: 1,4%; aumento delle transaminasi: 21%).

3)     La conferma della buona tolleranza di ibrutinib, anche nei pazienti che assumono farmaci in grado di interferire con il metabolismo dell’inibitore della BTK o che potrebbero potenziarne alcuni effetti collaterali. Il 76% dei pazienti era ancora in terapia dopo 7,6 mesi in uno studio retrospettivo su pazienti trattati fuori protocollo nella pratica quotidiana della Mayo Clinic (Finnes H et al. The Importance of Pharmacovigilance during Ibrutinib Therapy for Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) in Routine Clinical Practice ASH 2015; Abs #717).

4)     La buona percentuale di risposte ottenuta passando da ibrutinib a idelalisib e viceversa, nei pazienti in progressione sotto uno dei due nuovi farmaci, come riassunto nella segue Tabella I (Mato A, et al. Favorable Outcomes in CLL Pts with Alternate Kinase Inhibitors Following Ibrutinib or Idelalisib Discontinuation: Results from a Large Multi-Center Study. ASH 2015; Abs#719).

Tabella I – Risultati ottenuti con il passaggio al trattamento alternativo dopo la sospensione della terapia con ibrutinib o idelalisib.