Dall’ASH 2019. CAR-T cell nella leucemia acuta linfoblastica
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Uso delle cellule natural killer trasdotte con recettore CAR nelle patologie linfoproliferative CD19-positive.
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Aggiornamenti sull’immunoterapia nel Mieloma Multiplo

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L’immunoterapia nel mieloma

L’immunoterapia nel trattamento del mieloma multiplo (MM) ha subito un grande sviluppo negli ultimi anni ed è entrata a far parte della pratica clinica quotidiana.

Il MM è una patologia eterogenea, in grado di evadere la risposta immunitaria endogena attraverso diversi meccanismi, tra cui la produzione di citochine pro-infiammatorie ad azione soppressiva nei confronti di cellule T e cellule dendritiche, l’alterazione del sistema di presentazione dell’antigene e l’espressione di molecole immunosoppressive e, infine, ‘l’up-regolazione’ di recettori di superficie inibenti le cellule T (Rafei H et al, 2019). Di conseguenza, il sistema immunitario dei pazienti con MM risulta estremamente alterato e favorisce quindi lo sviluppo e la crescita delle cellule tumorali.

La prova della potenziale efficacia dell’immunoterapia nel MM deriva dai dati relativi all’uso del trapianto allogenico nei pazienti con MM ed alla cosiddetta “graft versus myeloma” (Tricot G et al, 1996). Il trapianto allogenico nel mieloma è tuttavia una procedura limitata a un gruppo ristretto e selezionato di pazienti ed è gravato da un alto tasso di morbidità e mortalità; ciò ne ha grandemente limitata la diffusione come terapia anti-mieloma. Invece, lo sviluppo degli anticorpi monoclonali (mAb) diretti contro le cellule di mieloma ha definitivamente spalancato le porte all’immunoterapia nel MM.

A differenza dei classici farmaci ad azione citotossica diretta, l’immunoterapia si basa primariamente sulla lisi delle cellule tumorali indotta da attori esterni, ossia i componenti del sistema immunitario. Questa peculiarità permette all’immunoterapia di essere complementare agli altri agenti anti-mieloma oggi disponibili e di superare le eventuali resistenze ai farmaci convenzionali.

Sono diversi i meccanismi d’azione che sono stati studiati e che hanno permesso lo sviluppo dei farmaci immunoterapici attualmente disponibili: l’immunomodulazione del sistema immunitario del paziente al fine di superarne l’inibizione indotta dalle cellule di mieloma; i check-point inhibitors, il cui compito è quello d’interrompere il meccanismo di soppressione del controllo immunitario indotto dalle plasmacellule e dal microambiente midollare; l’attivazione del sistema immunitario contro antigeni tumorali attraverso i vaccini; i mAb diretti contro antigeni di superficie espressi dalle plasmacellule; la terapia T-cellulare adottiva.

Tra questi, alcuni esempi d’immunoterapia sono già parte integrante dell’odierna pratica clinica, come ad esempio i farmaci immunomodulanti (IMiDs; ad es. talidomide, lenalidomide e pomalidomide) e i mAbs (ad es. elotuzumab e daratumumab), mentre altri sono in corso di sviluppo, dai T-cell engager alle CAR-T.

 

I mAbs nel trattamento del mieloma

I mAbs sono immunoglobuline altamente selettive dirette contro target presenti ad alta concentrazione sulla cellula tumorale, nonché a bassa concentrazione sulle cellule sane, così da indurre un’azione mirata risparmiando i tessuti sani. I mAbs esecritano la propria azione attraverso un meccanismo citotossico diretto, ossia inducendo direttamente la morte cellulare, così come tramite meccanismi immunomediati, tra cui CDC (complement dependent cytotoxicity), ADC (antibody dependent cytotoxicty) e ADCP (antibody dependent cellular phagocytosis) (Bonello F et al, 2019).

Ad oggi, due mAb sono stati approvati per il trattamento del MM: l’elotuzumab, un mAb diretto contro CS1, è approvato in associazione a lenalidomide e desametasone (Elo-Rd) (Lonial S et al, 2012; Richardson PG et al, 2015) nel trattamento del paziente recidivato e/o refrattario (RR); il daratumumab, un mAb diretto contro CD38, è approvato sia in monoterapia sia in combinazione con lenalidomide e desametasone (Dara-Rd) (Dimopoulos MA et al, 2016; Dimopouos MA et al, 2018) o bortezomib e desametasone (Dara-Vd) (Palumbo A et al, 2016; Spencer A et al, 2018) nel trattamento del paziente RR, così come in combinazione con bortezomib, melphalan e prednisone (Dara-VMP) o Rd nel paziente affetto da MM di nuova diagnosi (NDMM) non candidabile a trapianto di cellule staminali autologo (ASCT) (Mateos M-V et al, 2018) e in combinazione con bortezomib, thalidomide e desametasone (D-VTd) quale terapia di induzione del paziente di nuova diagnosi candidabile a trapianto autologo.

Già oggi, quindi, i mAbs rappresentano una terapia standard nel paziente affetto da MM. Diversi altri mAbs, come gli anti-CD38 isatuximab e TAK079, sono in corso di sperimentazione in diverse fasi del trattamento del paziente con mieloma, sia come agenti singoli sia in combinazione con altri farmaci.

Più recentemente sono stati testati mAbs con meccanismi d’azione differenti, tra i quali figurano in primo luogo gli antibody-drug conjugates (ADC), ossia anticorpi legati a un agente altamente citotossico convogliato in prossimità della cellula-bersaglio tumorale e, in secondo luogo, i T-cell engager, ossia anticorpi in grado di legare sia la cellula neoplastica sia le cellule T effettrici, attivando queste ultime verso le cellule tumorali stesse (Bonello F et al, 2019).

 

Antibody-drug conjugates

Gli ADCs sono mAbs diretti contro un antigene tumorale di superficie e legati a un agente altamente citotossico (Bonello F et al, 2019). Il legame dell’ADC con l’antigene sulla cellula bersaglio conduce all’internalizzazione del composto, inclusa la molecola citotossica, che viene quindi rilasciata nell’ambiente intracellulare dove esercita la sua azione anti-tumorale. Questa strategia permette di dirigere molecole fortemente citotossiche verso le cellule tumorali bersaglio risparmiando al contempo i tessuti sani. Alcune delle molecole utilizzate come agenti citotossici nell’ambito dello sviluppo degli ADC sono i composti derivati dai maitansinoidi, ossia inibitori dei microtubuli, tra cui si annoverano emtansine e mertansine, soravtansine e ravtansine e  i composti derivati dall’auristatina, tra cui la monometil-auristatina E (MMAE, vedotin) e la monometil auristatin F (MMAF, mafodotin) (Nittoli T et al, 2018; Waight AB et al, 2016; Gébleux R et al, 2017; Yoshida S et al, 2017). Tra gli agenti che danneggiano il DNA figurano invece la calicheamicina, la duocarmicina ed i dimeri di pirrolobenzodiazepina (PBD).

Belantamab-mafodotin (GSK2857916), un mAb diretto contro il B-cell maturation antigen (BCMA) coniugato con MMAF, è stato inizialmente testato in uno studio di fase I “first-in human” (DREAMM-1) in 73 pazienti con RRMM, con dosi crescenti (0,03-4,6 mg/kg) e somministrazioni ogni 3 settimane (Trudel S et al, 2019). 35 pazienti hanno ricevuto la dose raccomandata per la fase II di belantamab-mafodotin, ossia 3,4 mg/kg ogni 3 settimane. In questa popolazione, si è registrato un tasso complessivo di risposta (ORR) del 60%, con un 15% di risposte complete (CR) o complete stringenti (sCR). Tali risultati hanno supportato la sperimentazione di belantamab-mafodotin (alle dosi di 2,5 e 3,4 mg/kg) nello studio di fase II DREAMM-2 in 196 pazienti con RRMM sottoposti ad almeno 3 precedenti linee di terapia e refrattari a un inibitore del proteasoma (PI), un IMiD e un anticorpo anti-CD38. Il 31% e 34% dei pazienti trattati con belantamab-mafodotin, rispettivamente alle dosi di 2,5 e 3,4 mg/kg, hanno raggiunto almeno una risposta parziale. Le principali tossicità di grado 3-4 riportate sono la cheratotossicità (27% e 21%) e la piastrinopenia (20% e 33%). La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è risultata pari a 2,9 mesi nei pazienti trattati con belantamab-mafodotin alla dose di 2,5 mg/kg e di 4,9 mesi nei pazienti che hanno ricevuto la dose di 3,4 mg/kg (Lonial S et al, 2020).

Tra gli altri ADC in via di sviluppo e di studio vi sono indatuximab-ravtansine (BT062), un mAb anti-CD38 legato all’inibitore dei microtubuli ravtansine (Jagannath S et al, 2019), e lorvotuzumab-mertansine (IMGN901), anticorpo anti-CD56 legato a mertansine (Ailawadhi S et al, 2019).

 

T-cell engager

I primi risultati di un Bispecific T-cell Engager (BiTE) riguardano AMG420, ossia un anticorpo bi-specifico in grado di legare contemporaneamente un antigene target sulla cellula di mieloma (BCMA) e le cellule T effettrici, in maniera tale da direzionare e attivare le cellule effettrici contro la cellula di mieloma. Sono stati recentemente pubblicati i risultati di uno studio di fase I first-in human che ha sperimentato AMG420 su 42 pazienti affetti da RRMM (mediana di linee precedenti: 5) (Topp MS et al, 2020). AMG420 è stato somministrato mediante infusione continua, per via della sua breve emivita, a dosi comprese tra 0,2 e 800 mcg/die in cicli (massimo 10) di 6 settimane (4 on e 2 off). La massima dose tollerata è risultata pari a 400 mcg/die, alla quale il 70% dei pazienti ha ottenuto almeno una risposta parziale, e 5 di essi hanno raggiunto una CR con malattia minima residua (MRD) negativa (10-5). La sindrome da rilascio citochinico (CRS) si è verificata nel 38% dei pazienti, prevalentemente di grado 1-2 (di grado 3 soltanto in 1 paziente ). I principali eventi avversi (AEs) sono stati le infezioni (33% dei pazienti), per lo più dovute a infezioni del dispositivo d‘infusione, e la neuropatia periferica (5%).

I dati promettenti derivanti da questo studio rappresentano la base per lo sviluppo degli anticorpi bispecifici nel trattamento del mieloma. Al fine di superare l’ostacolo derivante dalla breve emivita di AMG420 e la necessaria somministrazione mediante infusione continua, sono attualmente in corso studi di fase I atti a valutare la somministrazione di AMG420 in dosi intermittenti così come l’utilizzo di un altro BiTE, AMG701, ad emivita prolungata.

 

Chimeric antigen receptor T cell

La tecnologia CAR-T sfrutta il “chimeric antigen receptor”, ossia una proteina di fusione trasdotta nelle cellule T che permette di riconoscere un antigene espresso sulla cellula bersaglio e di attivare le cellule T modificate CAR (CAR-T) contro la cellula esprimente tale antigene bersaglio, senza la necessità d’interazione tra il T cell receptor e il peptide bersaglio presentato dal complesso HLA (human leucocyte antigen). Inoltre le CAR-T cell non necessitano di attivazione e co-stimolazione endogena, ma ricevono dallo stesso CAR un’attivazione e co-stimolazione autonoma (Ghosh A et al, 2018).

Il CAR è costituito da un dominio di riconoscimento dell’antigene bersaglio, rappresentato da una proteina di fusione derivante dall’immunoglobulina (single chain variable fragment, scFv) e costituito dalle regioni variabili delle catene leggere e pesanti, da un dominio transmembrana e da un dominio stimolatorio intracellulare CD3ζ a cui, nei CAR di seconda generazione, è stato aggiunto un dominio intracellulare di co-stimolazione (D’Agostino M et al, 2020).

Uno degli elementi chiave dell’efficacia della terapia con CAR-T è la scelta dell’antigene bersaglio sulle cellule tumorali, il quale deve essere altamente specifico per la cellula tumorale al fine di massimizzare l’attività delle cellule CAR e minimizzare gli effetti off-target. A tal proposito, l’antigene bersaglio più studiato ed utilizzato per lo sviluppo delle CAR-T nel MM è BCMA.

Nel 2019 sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine i risultati dello studio di fase I che ha testato, in pazienti affetti da RRMM, bb2121, ossia cellule T dotate di CAR costituito da una scFv murina anti-BCMA, di un dominio di attivazione CD3z e di co-stimolazione 4-1BB (Raje N et al, 2019). Sono stati arruolati 33 pazienti altamente pretrattati (mediana di linee terapeutiche all’arruolamento: 7; >80% dei pazienti refrattari a 2 PIs, 2 IMiDs e ad anticorpo anti-CD38): 21 pazienti nella fase di dose escalation (dose di CAR-T: 50-800 x106) e 12 nella fase di dose expansion (dose di CAR-T: 150-450 x106). Tutti i pazienti sono stati sottoposti a linfodeplezione con ciclofosfamide (300 mg/m2) e fludarabina (30 mg/m2) nei giorni -5, -4 e -3 dall’infusione del CAR-T. L’85% dei pazienti trattati ha ottenuto almeno una risposta parziale (ORR: 85%) e il 45% dei pazienti ha raggiunto una CR; dei 16 pazienti testati per MRD, 15 sono risultati negativi a una sensibilità di 10-5. La mediana di durata delle risposte è stata pari a 10,9 mesi e la PFS a 11,8 mesi. Tra gli effetti più comunemente associati alle CAR-T, la CRS si è manifestata nella maggior parte dei pazienti (76%), sebbene i casi di CRS di grado 3-4 siano risultati infrequenti (6%), mentre la neurotossicità è occorsa nel 42% dei pazienti, e anche in questo caso soltanto con un 3% di gradi severi (3-4).

Lo sviluppo delle CAR-T nel mieloma è solo all’inizio e necessita di un forte processo di ottimizzazione del prodotto cellulare, della gestione della somministrazione e della selezione dei pazienti, ma i risultati presentati sino ad ora dimostrano che questa tecnologia rappresenta un’opzione terapeutica sicura ed efficace nel trattamento dei pazienti affetti da MM.

 

Aggiornamenti sull’immunoterapia dall’American Society of Hematology (ASH) 2019

Al congresso annuale dell’ASH 2019 (7-10 dicembre 2019, Orlando, Florida, USA) sono stati presentati i dati di diverse sperimentazioni relative all’utilizzo di farmaci immunoterapici in pazienti con MM, sia nel setting del paziente ND sia nell’ambito del trattamento del paziente RR. Se i risultati di alcuni di questi studi rappresentano un cosiddetto “proof of concept” per lo sviluppo di nuove molecole che si sono dimostrate attive nel combattere le cellule di mieloma, altri dati si ripromettono di cambiare radicalmente l’approccio terapeutico al paziente con MM.

 

Gli anticorpi monoclonali nel paziente di nuova diagnosi

L’efficacia terapeutica dimostrata dal mAb anti-CD38 daratumumab ne ha esteso l’utilizzo, inizialmente come monoterapia, poi in combinazione con IMiD e PI alla recidiva e quindi rapidamente in diversi regimi attualmente impiegati come trattamenti d’induzione nei pazienti ND, siano essi giovani e candidabili a chemioterapia ad alte dosi con supporto di cellule staminali autologhe oppure anziani. Daratumumab rappresenta quindi la base per molti regimi terapeutici, presenti e futuri, nei pazienti affetti da mieloma. All’ASH 2019 sono stati presentati diversi studi che hanno testato differenti combinazioni con daratumumab in prima linea.

Nel paziente giovane e candidabile ad ASCT, la combinazione di bortezomib, di un immunomodulante come talidomide (VTd) o lenalidomide (VRd) e di desametasone rappresenta lo “standard of care” come terapia d’induzione e consolidamento pre- e post-trapianto (Moreau P et al, 2017). I risultati dello studio di fase III CASSIOPEIA hanno già dimostrato la superiorità della quaterna daratumumab-VTd sulla tripletta standard VTd in termini di ORR e PFS in pazienti ND candidabili ad ASCT, sulla base di questi dati, Dara VTd è stato approvato da EMA come trattamento di prima linea nel paziente candidabile a ASCT (Moreau P et al, 2019).

Analogamente a quanto osservato con l’aggiunta di daratumumab a VTD, la combinazione di un anticorpo anti-CD38 quale daratumumab a VRd ha dimostrato, come riportato da Voorhees et al. nell’ambito dello studio di fase II GRIFFIN, un incremento dei tassi di risposta con la combinazione di 4 farmaci daratumumab-VRd rispetto al VRd standard (Voorhees PM et al, 2018).

Un altro regime rivelatosi estremamente efficace come terapia d’induzione nei pazienti candidabili ad ASCT è la combinazione di carfilzomib, un PI di seconda generazione, con lenalidomide e desametasone (KRd). Tale combinazione è attualmente in corso di sperimentazione in uno studio randomizzato di fase II (FORTE) atto a confrontare KRd e ASCT vs. KRd per 12 cicli senza trapianto vs. KCd (carfilomib, ciclofosfamide e desametasone) seguito da ASCT (Gay F et al, 2018).

Sulla base dei dati preliminari dello studio FORTE e di altri studi di fase I/II, sono stati avviati due studi di fase II finalizzati a valutare sicurezza ed efficacia di una combinazione di 4 farmaci che unisce daratumumab a KRd come terapia di prima linea (Dara-KRd), i cui dati preliminari sono stati presentati all’ASH 2019.

Costa et al. hanno presentato i dati dei primi 81 pazienti arruolati nello studio MASTER, in cui tutti i pazienti hanno ricevuto 4 cicli d’induzione secondo lo schema Dara-KRd seguiti da ASCT (Costa LJ et al, 2019a). La terapia post-ASCT è stata invece personalizzata sulla base della valutazione della MRD del paziente: i pazienti con almeno due determinazioni “MRD negative” (<10-5) consecutive non hanno ricevuto ulteriore terapia, mentre i pazienti con MRD positiva sono stati trattati con terapia di consolidamento consistente in 1 o 2 blocchi di 4 cicli ciascuno di Dara-KRd. La combinazione Dara-KRd ha prodotto un tasso di risposte pari al 100%; il 73% dei pazienti trattati è risultato MRD-negativo dopo il trapianto, percentuale incrementata all’82% al termine della terapia di consolidamento. È necessario tuttavia attendere un più lungo follow-up per valutare l’efficacia di questa combinazione – e in generale di questo tipo di strategia basata sulla valutazione della MRD – in termini di PFS e di sopravvivenza globale (OS).

Per la prima volta, lo status della MRD viene utilizzato per guidare la scelta terapeutica e non soltanto a scopo prognostico.

L’efficacia della combinazione a 4 farmaci Dara-KRd è stata confermata da un secondo studio presentato all’ASH 2019 da Landgren et al. (Landgren O et al, 2019). In questo studio, che ha arruolato pazienti candidabili e non ad ASCT, l’obiettivo era la percentuale di pazienti in MRD-negatività al termine dei primi 8 cicli d’induzione. I pazienti potevano ricevere carfilzomib con schedula bisettimanale (36 mg/m2) o settimanale (56 mg/m2); tuttavia, per equivalenza in termini di efficacia e tollerabilità, la coorte con carfilzomib bisettimanale è stata chiusa. Dara-KRd (carfilzomib monosettimanale) ha indotto un ORR pari al 100% dei pazienti trattati. Con un 97% di very good PR (VGPR) o CR e al termine dei primi 8 cicli, il tasso di pazienti che ha raggiunto la MRD-negatività (10-5 in next-generation sequencing, NGS) è risultato pari al 77%. Questo studio conferma i risultati evidenziati da Costa et al. per ciò che concerne l’elevata efficacia di Dara-KRd nell’indurre elevati tassi di risposta e risposte profonde.

Studi sperimentali di fase II e III, attualmente in fasi preliminari di definizione o arruolamento, definiranno, così come è già avvenuto per le combinazioni VTd e VRd, se l’aggiunta di un mAb anti-CD38 (e.g. daratumumab o isatuximab) a un regime già particolarmente efficace come KRd sarà in grado di aumentarne ulteriormente l’efficacia senza comprometterne la tollerabilità.

Il paziente anziano, ossia quello considerato non eleggibile a chemioterapia ad alte dosi e ad ASCT, può ricevere, quale terapia di I linea, una delle seguenti combinazioni: lenalidomide e desametasone (Rd), bortezomib-melphalan e prednisone (VMP) o, laddove rimborsato, bortezomib-lenalidomide-desametasone (VRd) (Moreau P et al, 2017). Due studi randomizzati di fase III hanno però dimostrato come l’aggiunta di un anticorpo anti-CD38 quale daratumumab ai regimi Rd e VMP sia in grado di aumentare i tassi e la qualità delle risposte ottenute in prima linea e di prolungare la PFS rispetto agli attuali “standard of care” Rd e VMP (Mateos M-V et al, 2018; Facon T et al, 2019). Sulla base di questi studi, Dara-VMP è stato approvato dalla European Medicine Agency (EMA) come trattamento di prima linea del paziente non candidabile ad ASCT, mentre Dara-Rd ha ricevuto la medesima indicazione sulla base dello studia MAIA (Facon T et al, 2019).

All’ASH 2019 Mateos et al. hanno presentato un aggiornamento dei dati dello studio di fase III ALCYONE, che ha comparato Dara-VMP a VMP (Mateos M-V et al, 2019). Dara-VMP ha dimostrato d’incrementare i tassi di ORR (91% vs. 74%), CR (46% vs. 25%) e MRD-negatività (10-5; 28% vs. 7%) rispetto a VMP. Non soltanto la PFS mediana è risultata significativamente più lunga nel braccio Dara-VMP (36,4 vs. 19,3 mesi) rispetto al braccio VMP ma, a 42 mesi, il 75% dei pazienti nel braccio Dara-VMP era vivo, rispetto al 62% dei pazienti nel braccio VMP, con una riduzione del rischio di morte pari al 40% a favore di Dara-VMP rispetto a VMP. Per la prima volta, una combinazione a base di un anticorpo anti-CD38 impiegata quale terapia di prima linea ha dimostrato di poter prolungare l’OS di pazienti anziani affetti da MM.

 

Gli anticorpi monoclonali nel paziente recidivato e/o refrattario

Carfilzomib-desametasone (Kd) rappresenta una terapia standard per il paziente RR. Analogamente a quanto accaduto per altre combinazioni impiegate alla recidiva quali Rd e Vd, anche a Kd è stato associato un terzo farmaco, ossia il mAb daratumumab. Questa tripletta è stata comparata allo standard Kd nello studio di fase III CANDOR, i cui risultati sono stati presentati come late-breaking abstract all’ASH 2019 (Usmani SZ et al, 2019).

466 pazienti, con una mediana di precedenti linee di terapia pari a 2, sono stati randomizzati per ricevere Kd più o meno daratumumab. Come già accaduto per le altre doppiette approvate in recidiva, anche in questo caso l’aggiunta di daratumumab a Kd ha portato a un aumento di ORR (84% vs. 75%), CR (26% vs. 10%) e dei pazienti con MRD-negatività (<10-5; 14% vs. 3%) rispetto a Kd. Tale miglioramento nel tasso e nella qualità delle risposte a favore di Dara-Kd si è poi tradotto in un prolungamento della PFS mediana (NR vs. 16,3) a favore di Dara-Kd, con una significativa riduzione del rischio di morte o progressione pari al 37% per i pazienti trattati con daratumumab. Tale vantaggio a favore di Dara-Kd si è mantenuto inoltre in tutti i pazienti indipendentemente dallo stadio clinico della malattia (International Staging System, ISS) o del rischio citogenetico (fluorescence in situ hybridization, FISH). Come prevedibile, l’aggiunta di daratumumab a Kd ha prodotto, in termini di AEs, un incremento del tasso di polmoniti (19% vs. 9%) e infezioni del tratto respiratorio (29% vs. 16%) di grado 3-4 rispetto a Kd.

Tra gli anticorpi anti-CD38 disponibili per il trattamento del paziente con MM non vi è soltanto daratumumab, ma anche isatuximab e, più recentemente, TAK079. Entrambi questi anticorpi anti-CD38 sono in corso di sperimentazione in studi di fase I/II/III, sia nel paziente ND sia in quello RR.

Allo scorso ASH sono stati presentati i risultati del primo studio sul mAb TAK079 in pazienti con MM (Krishnan AY et al, 2019).

La principale attrattiva di TAK-079 è la possibilità della somministrazione sottocutanea. Nello studio presentato all’ASH 2019 da Krishnan et al., TAK-079 è stato testato come agente singolo in 31 pazienti affetti da RRMM (mediana di 3 precedenti linee terapeutiche, incluso un anticorpo anti-CD38 nel 21% dei pazienti) a dosi crescenti (45 mgà1800 mg) al fine di determinare la RP2D (recommended phase 2 dose) per la fase II dello studio. In assenza di tossicità limitante la dose (DLT), non è stata raggiunta la massima dose tollerata (MTD). Un dato interessante, se paragonato agli altri anticorpi anti-CD38, è l’assenza di reazioni infusionali (IRR) osservata durante lo studio nei pazienti sottoposti a TAK079. TAK079 ha prodotto una risposta almeno parziale rispettivamente nel 56% e 33% dei pazienti alle dosi di 300 e 600 mg. La PFS mediana (follow-up mediano pari a 7 mesi) è risultata pari a 3,7 mesi nella coorte di pazienti trattati alla dose di 300 mg e non è stata ancora raggiunta nella coorte di pazienti trattati alla dose di 600 mg.

I dati preliminari presentati circa l’impiego di TAK079 confermano l’ingresso, nell’armamentario dei mAb per il trattamento del mieloma, di un nuovo potenziale protagonista.

 

I T-cell engager nel paziente recidivato e/o refrattario

Costa et al. (Costa LJ et al, 2019b) hanno presentato i dati dello studio di fase I che ha testato l’utilizzo di CC-93296, anticorpo IgG T-cell engager in grado di legare in modo bivalente il BCMA espresso dalle plasmacellule e in maniera monovalente il CD3 espresso dai linfociti T. Gli obiettivi dello studio erano la determinazione della MTD e della RP2D del farmaco in pazienti affetti da RRMM. CC-93296 è stato infuso settimanalmente nei primi 3 cicli, poi ogni 2 settimane dal ciclo 4 al ciclo 6 e quindi mensilmente fino ad un massimo di 2 anni. 30 pazienti, con una mediana di 5 precedenti linee terapeutiche, il 97% dei quali esposti a IMiD, PI e anticorpi anti-CD38, sono stati arruolati e valutati. Neutropenia (43%) e anemia (38%) sono state le principali tossicità ematologiche di grado 3-4 osservate. Per ciò che concerne la tossicità non ematologica, le infezioni sono state osservate nel 58% dei pazienti (30% di grado 3-4). La CRS si è verificata nel 77% dei pazienti, ma soltanto nel 3% di questi è stata di grado severo (3-5). Il 23% e il 7% dei pazienti hanno avuto una CRS durante la 2a e la 3a infusione, rispettivamente.  Il tempo mediano d’insorgenza della CRS è risultato pari a 1 giorno, con tempi mediani di regressione di 2 giorni. Infine, nel 43% dei pazienti è stato necessario l’utilizzo del tocilizumab. Le IRR si sono verificate nel 20% dei pazienti, tutte di grado 1-2. A dosi comprese tra 6 e 10 mg, l’89% dei pazienti ha ottenuto almeno una risposta parziale; di questi, il 44% ha ottenuto una CR o sCR. Il tasso di pazienti con MRD negativa è risultato pari a 16,7%. CC-93296 si propone di conseguenza come nuova opzione terapeutica diretta contro BCMA per il paziente RR, con il vantaggio del suo status “off-the-shelf”.

 

Le CAR-T cell nel paziente recidivato e/o refrattario

JNJ-4528, un CAR-T anti-BCMA dotato di dominio di segnale CD3ζi e dominio di co-stimolazione 4-1BB, è stato testato nello studio di fase I LEGEND-2 in pazienti affetti da RRMM (Zhao WH et al, 2018). Lo stesso prodotto, JNJ-4528, è stato testato nello studio di fase Ib/II presentato all’ASH 2019 da Madduri et al (Madduri D et al, 2019). Gli obiettivi della fase I dello studio erano il profilo di sicurezza del farmaco e la conferma della dose, mentre l’efficacia era l’obiettivo della fase II. Sono stati trattati 29 pazienti affetti da RRMM (mediana di 5 precedenti linee di terapia), la maggior parte dei quali (86%) refrattari a IMiD, PI e anti-CD38. L’83% dei pazienti trattati ha necessitato di una “terapia-ponte” (“bridging”) al termine della fase aferetica, prima della linfodeplezione mediante ciclofosfamide e fludarabina che precedeva l’infusione della CAR-T (target di 0,75 x 106 CAR-T cells/kg). La maggior parte dei pazienti (93%) ha sviluppato una CRS (mediane di insorgenza e durata rispettivamente di 7 e 4 giorni) ancorché di grado elevato (3-5) in soli  2 pazienti (6%), mentre il tocilizumab è stato utilizzato dalla maggior parte dei pazienti in studio (76%). Rara è stata la neurotossicità, osservata nel 10% dei pazienti, di cui il 3% con neurotossicità di grado 3. Tutti i pazienti (100%) hanno ottenuto una risposta almeno parziale (ORR: 100%), mentre più di 2/3 (69%) dei pazienti ha raggiunto una risposta di tipo completo. Tutti e 17 i pazienti valutabili per MRD mediante NGS sono risultati negativi al giorno +28. A un follow-up mediano di 6 mesi, 27/29 pazienti sono risultati liberi da progressione.

 

BIBLIOGRAFIA

  • Ailawadhi S, Kelly KR, Vescio RA, Jagannath S, Wolf J, Gharibo M, et al. A Phase I Study to Assess the Safety and Pharmacokinetics of Single-agent Lorvotuzumab Mertansine (IMGN901) in Patients with Relapsed and/or Refractory CD–56-positive Multiple Myeloma. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2019 Jan;19(1):29–34.
  • Bonello F, Mina R, Boccadoro M, Gay F. Therapeutic Monoclonal Antibodies and Antibody Products: Current Practices and Development in Multiple Myeloma. Cancers (Basel). 2019 Dec 19 ;12(1).
  • Costa LJ, Chhabra S, Godby KN, Medvedova E, Cornell RF, Hall AC, et al. Daratumumab, Carfilzomib, Lenalidomide and Dexamethasone (Dara-KRd) Induction, Autologous Transplantation and Post-Transplant, Response-Adapted, Measurable Residual Disease (MRD)-Based Dara-Krd Consolidation in Patients with Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM). Blood. 2019a Nov 13;134(Supplement_1):Abstract #860 [ASH 2019 61st Meeting].
  • Costa LJ, Wong SW, Bermúdez A, de la Rubia J, Mateos M-V, Ocio EM, et al. First Clinical Study of the B-Cell Maturation Antigen (BCMA) 2+1 T Cell Engager (TCE) CC-93269 in Patients (Pts) with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM): Interim Results of a Phase 1 Multicenter Trial. Blood. 2019b;134(Supplement_1):Abstract #143 [ASH 2019 61st Meeting].
  • D’Agostino M, Raje N. Anti-BCMA CAR T-cell therapy in multiple myeloma: can we do better? Leukemia. 2020 Jan;34(1):21-34.
  • Dimopoulos MA, Oriol A, Nahi H, San-Miguel J, Bahlis NJ, Usmani SZ, et al. Daratumumab, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2016 Oct;375(14):1319–31.
  • Dimopoulos MA, San-Miguel J, Belch A, White D, Benboubker L, Cook G, et al. Daratumumab plus lenalidomide and dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma: updated analysis of POLLUX. Haematologica. 2018 Dec;103(12):2088–96.
  • Facon T, Kumar S, Plesner T, Orlowski RZ, Moreau P, Bahlis N, et al. Daratumumab plus Lenalidomide and Dexamethasone for Untreated Myeloma. N Engl J Med. 2019 May 30;380(22):2104–15.
  • Gay F, Cerrato C, Scalabrini DR, Galli M, Belotti A, Zamagni E, et al. Carfilzomib-Lenalidomide-Dexamethasone (KRd) Induction-Autologous Transplant (ASCT)-Krd Consolidation Vs KRd 12 Cycles Vs Carfilzomib-Cyclophosphamide-Dexamethasone (KCd) Induction-ASCT-KCd Consolidation: Analysis of the Randomized FORTE Trial in Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM). Blood. 2018 Nov 29;132(Suppl 1):Abstract #121 [ASH 2018 60th Meeting].
  • Gébleux R, Stringhini M, Casanova R, Soltermann A, Neri D. Non-internalizing antibody-drug conjugates display potent anti-cancer activity upon proteolytic release of monomethyl auristatin E in the subendothelial extracellular matrix. Int J Cancer. 2017 Apr 1;140(7):1670–9.
  • Ghosh A, Mailankody S, Giralt SA, Landgren CO, Smith EL, Brentjens RJ. CAR T cell therapy for multiple myeloma: where are we now and where are we headed? Leuk Lymphoma. 2018;59(9):2056–67.
  • Jagannath S, Heffner LT, Ailawadhi S, Munshi NC, Zimmerman TM, Rosenblatt J, et al. Indatuximab Ravtansine (BT062) Monotherapy in Patients With Relapsed and/or Refractory Multiple Myeloma. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2019 Jun;19(6):372–80.
  • Krishnan AY, Patel KK, Hari P, Jagannath S, Niesvizky R, Silbermann RW, et al. Preliminary Results from a Phase 1b Study of TAK-079, an Investigational Anti-CD38 Monoclonal Antibody (mAb) in Patients with Relapsed/ Refractory Multiple Myeloma (RRMM). Blood. 2019 Nov 13;134(Supplement_1):Abstract #140 [ASH 2019 61st Meeting].
  • Landgren O, Hultcrantz M, Lesokhin AM, Mailankody S, Hassoun H, Smith EL, et al. Weekly Carfilzomib, Lenalidomide, Dexamethasone and Daratumumab (wKRd-D) Combination Therapy Provides Unprecedented MRD Negativity Rates in Newly Diagnosed Multiple Myeloma: A Clinical and Correlative Phase 2 Study. Blood. 2019 Nov 13;134(Supplement_1):Abstract #862 [ASH 2019 61st Meeting].
  • Lonial S, Vij R, Harousseau J-L, Facon T, Moreau P, Mazumder A, et al. Elotuzumab in combination with lenalidomide and low-dose dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma. J Clin Oncol. 2012 Jun 1;30(16):1953–9.
  • Lonial S, Lee HC, Badros A, Trudel S, Nooka AK, Chari A, et al. Belantamab mafodotin for relapsed or refractory multiple myeloma (DREAMM-2): a two-arm, randomised, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2020 Feb;21(2):207-221.
  • Madduri D, Usmani SZ, Jagannath S, Singh I, Zudaire E, Yeh T-M, et al. Results from CARTITUDE-1: A Phase 1b/2 Study of JNJ-4528, a CAR-T Cell Therapy Directed Against B-Cell Maturation Antigen (BCMA), in Patients with Relapsed and/or Refractory Multiple Myeloma (R/R MM). Blood. 2019 Nov 13;134(Supplement_1):Abstract #577 [ASH 2019 61st Meeting].
  • Mateos M-V, Dimopoulos MA, Cavo M, Suzuki K, Jakubowiak A, Knop S, et al. Daratumumab plus Bortezomib, Melphalan, and Prednisone for Untreated Myeloma. N Engl J Med. 2018 Feb 8;378(6):518–28.
  • Mateos M-V, Cavo M, Bladé J, Dimopoulos MA, Suzuki K, Jakubowiak A, et al. Daratumumab Plus Bortezomib, Melphalan, and Prednisone Versus Bortezomib, Melphalan, and Prednisone in Patients with Transplant-Ineligible Newly Diagnosed Multiple Myeloma: Overall Survival in Alcyone. Blood. 2019 Nov 13;134(Supplement_1):Abstract #859 [ASH 2019 61st Meeting].
  • Moreau P, San Miguel J, Sonneveld P, Mateos M V, Zamagni E, Avet-Loiseau H, et al. Multiple myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2017 Jul 1;28(suppl_4):iv52–61.
  • Moreau P, Attal M, Hulin C, Arnulf B, Belhadj K, Benboubker L, et al. Bortezomib, thalidomide, and dexamethasone with or without daratumumab before and after autologous stem-cell transplantation for newly diagnosed multiple myeloma (CASSIOPEIA): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2019 Jul;394(10192):29–38.
  • Nittoli T, Kelly MP, Delfino F, Rudge J, Kunz A, Markotan T, et al. Antibody drug conjugates of cleavable amino-alkyl and aryl maytansinoids. Bioorg Med Chem. 2018 May 15;26(9):2271–9.
  • Palumbo A, Chanan-Khan A, Weisel K, Nooka AK, Masszi T, Beksac M, et al. Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2016 Aug 25;375(8):754–66.
  • Rafei H, Haroun F, Tabbara IA. Novel Immunotherapeutic Agents for the Treatment of Multiple Myeloma. Am J Clin Oncol. 2019 Mar;42(3):317-329.
  • Raje N, Berdeja J, Lin Y, Siegel D, Jagannath S, Madduri D, et al. Anti-BCMA CAR T-cell therapy bb2121 in relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med. 2019 May 2;380(18):1726–37.
  • Richardson PG, Jagannath S, Moreau P, Jakubowiak AJ, Raab MS, Facon T, et al. Elotuzumab in combination with lenalidomide and dexamethasone in patients with relapsed multiple myeloma: final phase 2 results from the randomised, open-label, phase 1b-2 dose-escalation study. Lancet Haematol. 2015 Dec;2(12):e516-27.
  • Spencer A, Lentzsch S, Weisel K, Avet-Loiseau H, Mark TM, Spicka I, et al. Daratumumab plus bortezomib and dexamethasone versus bortezomib and dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma: updated analysis of CASTOR. Haematologica. 2018 Dec;103(12):2079–87.
  • Tricot G, Vesole DH, Jagannath S, Hilton J, Munshi N, Barlogie B. Graft-versus-myeloma effect: Proof of principle. Blood. 1996 Feb 1;87(3):1196–8.
  • Topp MS, Duell J, Zugmaier G, Attal M, Moreau P, Langer C, et al. Anti–B-Cell Maturation Antigen BiTE Molecule AMG 420 Induces Responses in Multiple Myeloma. J Clin Oncol. 2020 Jan 2;JCO.19.02657 [Epub ahead of print].
  • Trudel S, Lendvai N, Popat R, Voorhees PM, Reeves B, Libby EN, et al. Antibody–drug conjugate, GSK2857916, in relapsed/refractory multiple myeloma: an update on safety and efficacy from dose expansion phase I study. Blood Cancer J. 2019 Apr 20;9(4):37.
  • Usmani SZ, Quach H, Mateos M-V, Landgren O, Leleu X, Siegel DS, et al. Carfilzomib, Dexamethasone, and Daratumumab Versus Carfilzomib and Dexamethasone for the Treatment of Patients with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (RRMM): Primary Analysis Results from the Randomized, Open-Label, Phase 3 Study Candor (NCT03158688). Blood. 2019 Nov 21;134(Supplement_2):Abstract #LBA-6 [ASH 2019 61st Meeting].
  • Voorhees PM, Rodriguez C, Reeves B, Nathwani N, Costa LJ, Lutska Y, et al. Efficacy and Updated Safety Analysis of a Safety Run-in Cohort from GRIFFIN, a Phase 2 Randomized Study of Daratumumab (Dara), Bortezomib (V), Lenalidomide (R), and Dexamethasone (D; Dara‐Vrd) Vs. Vrd in Patients (Pts) with Newly Diagnosed (ND) Multiple Myeloma (MM) Eligible for High-Dose Therapy (HDT) and Autologous Stem Cell Transplantation (ASCT). Blood. 2018 Nov 21;132(Suppl 1):Abstract #151 [ASH 2018 60th Meeting].
  • Waight AB, Bargsten K, Doronina S, Steinmetz MO, Sussman D, Prota AE. Structural Basis of Microtubule Destabilization by Potent Auristatin Anti-Mitotics. Komarova Y, editor. PLoS One. 2016 Aug 12;11(8):e0160890.
  • Yoshida S, Tuscano E, Duong C, Chung J, Li Y, Beckett L, et al. Efficacy of an anti-CD22 antibody-monomethyl auristatin E conjugate in a preclinical xenograft model of precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia. Leuk Lymphoma. 2017 May 4;58(5):1254–7.
  • Zhao WH, Liu J, Wang BY, Chen YX, Cao XM, Yang Y, et al. A phase 1, open-label study of LCAR-B38M, a chimeric antigen receptor T cell therapy directed against B cell maturation antigen, in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. J Hematol Oncol. 2018 Dec 20;11(1):141.

 

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