Le mutazioni di IDH1 e IDH2 inducono dipendenza da BCL-2 nella leucemia mieloide acuta (LAM)
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Acute myeloid leukemia ontogeny is defined by distinct somatic mutations

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Messaggio principale del paper:

1)     Mutazioni dei geni SRSF2, SF3B1, U2AF1, ZRSR2, ASXL1, EZH2, BCOR o STAG2 sono altamente specifiche delle leucemie mieloidi acute (LAM) secondarie (s-LAM); queste mutazioni avvengono in fasi molto precoci della leucemogenesi e spesso persistono in remissione completa, configurando un quadro di “remissione clonale”.

2)     Sottogruppi di pazienti con treatment-related AML (t-LAM) e pazienti anziani con forma apparentemente de novo condividono l’aspetto mutazionale delle LAM secondarie e potrebbero perciò essere definiti come “secondary-like LAM”.

Sono stati analizzati 194 pazienti inclusi in uno studio randomizzato che mirava a confrontare amonafide + ARA-C vs daunorubicina + ARA-C (Stone et al, JCO in press) nel quale non è stata dimostrata differenza nella percentuale di remissione completa (RC). 93 pazienti avevano una LAM secondaria a sindrome mielodisplastica (MDS) o leucemia mielomonocitica cronica, mentre 101 erano affetti da t-LAM. I dati sono stati poi confrontati con 180 pazienti anziani con LAM clinicamente definita de novo.

Sono stati identificati tre pattern di mutazioni mutamente esclusivi:

1) Mutazioni di 8 geni (SRSF2, SF3B1, U2AF1, ZRSR2, ASXL1, EZH2, BCOR e STAG2) mostravano specificità >95% nelle s-LAM confrontate alle forme de novo e sono state perciò definite “secondary-type mutations” (Fig. I). E’ da rilevare che questi geni sono comunemente mutati anche nelle MDS, per cui il loro ruolo sembra essere più quello di alimentare l’emopoiesi displastica ed inefficace delle MDS, che non di promuovere l’evoluzione in LAM.

 

1

Figura I – Pattern mutazione delle s-LAM e de novo: 8 geni sono pressoché esclusivamente mutati nelle s-LAM.

2) Tre alterazioni erano significativamente sottorappresentate nelle s-LAM: mutazioni di NPM1 (p <0,0001), riarrangiamenti MLL/11q23 (p = 0,0002) e riarrangiamenti CBF (p < 0,0001). Queste lesioni sono state definite come “de novo-type alterations”. In particolare, mutazioni di NPM1 sono state identificate solo nel 5,4% (5/93) dei pazienti, nessuno dei quali mostrava concomitanti mutazioni di tipo secondario o di TP53.

3) Mutazioni di TP53, che nella LAM sono state associate a cariotipo complesso, intrinseca resistenza alla chemioterapia e prognosi sfavorevole, sono state identificate in 14 pazienti (15,1%). Anche in questo studio vi era una maggiore incidenza di cariotipi complessi e significato prognostico sfavorevole rispetto alla s-LAM senza alterazioni di TP53.

Tutte le altre mutazioni risultavano non-specifiche e venivano definite come “pan-AML”; queste mutazioni hanno ruolo preponderante nella trasformazione MDSà LAM (il 69% dei pazienti acquisisce almeno una di queste mutazioni). E’ da notare che questo fenomeno è molto raro nelle forme con mutazione di TP53 che di per sé ha un ruolo nella evoluzione in LAM.

Di grande interesse è il reperto di mutazioni persistenti (69%) in pazienti in remissione morfologica, suggerendo l’esistenza di cloni chemioresistenti in concomitanza con cloni chemiosensibili.

Dal punto di vista clinico, l’osservazione di maggiore interesse riguarda la prognosi sfavorevole delle forme apparentemente de novo, ma “secondary-like” come assetto genetico, sia in termini di percentuale di remissione completa che di sopravvivenza (Fig. 2).

2

Figura II – Impatto prognostico negativo dell’assetto genico “secondary-like” nelle forme di LAM clinicamente diagnosticate come de novo. 

 

Fonte:

Lindsley RC, Mar BG, Mazzola E, Grauman PV, Shareef S, Allen SL, Pigneux A, Wetzler M, Stuart RK, Erba HP, Damon LE, Powell BL, Lindeman N, Steensma DP, Wadleigh M, DeAngelo DJ, Neuberg D, Stone RM, Ebert BL. Acute myeloid leukemia ontogeny is defined by distinct somatic mutations. Blood. 2015 Feb 26;125(9):1367-76

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